邻苯二甲酸酯类化合物和双酚A暴露对学龄儿童生长发育影响的研究

【摘要】邻苯二甲酸酯类化合物(PAEs)和双酚A(BPA)是常见的塑化剂,已有超过50年的生产和使用历史,目前其每年全世界产量均达到数百万吨。许多研究不仅已证实环境和食品广泛被BPA和PAEs污染,而且也证实人类广泛暴露于BPA和PAEs。令人担忧的是PAEs口BPA是可疑的内分泌干扰物(EDCs),实验室和流行病学研究均提示PAEs和BPA暴露干扰了人群性激素稳态和甲状腺功能。性激素和甲状腺激素是保证儿童正常生长发育的重要激素。因此,PAEs或BPA暴露可能干扰儿童的生长发育。然而,目前关于BPA和PAEs暴露与儿童性激素、甲状腺功能和生长发育的流行病学研究尚处于起步阶段,研究数量很少,而且均为横断面研究,难以对BPA和PAEs暴露与儿童生长发育间的关系给出合理有力的解释。鉴于此,本研究首先建立尿中PAEs代谢产物、BPA和内源性性激素的快速有效分析方法,然后在江苏省海门市、上海市闵行区和浙江省玉环县3个地区选取近1000名学龄儿童作为研究对象,分析尿中PAEs代谢产物、BPA和内源性性激素,评价我国儿童PAEs和BPA的暴露状况,探讨PAEs和BPA暴露与儿童性激素稳态之间的关系,研究PAEs和BPA暴露对儿童生长发育的影响。第一部分尿中PAEs代谢产物、双酚A和内源性性激素分析方法的建立本部分建立了尿中14种PAEs代谢产物、双酚A和4种内源性性激素(包括雌激素、雄激素和孕激素)的超高效液相色谱质谱联用仪分析方法。采用阴离子交换和反相吸附机理结合的混合型固相萃取技术净化尿中PAEs代谢产物、双酚A和性激素,使用C18色谱柱和多反应监测质谱模式分离分析目标化合物。PAEs代谢产物使用含有0.1%乙酸的乙腈/水流动相洗脱,电喷雾阴离子模式离子化,而内源性性激素和双酚A在丹酰氯衍生化后,使用含有10mM甲酸铵的甲醇／水流动相洗脱,电喷雾阳离子模式离子化。采用同位素内标标准曲线法定量,决大多数目标化合物相关系数大于0.992。PAEs代谢产物检出限低于0.84ng/mL,最低加标水平日间回收率为79.4%-125.0%,日间精密度为9.1%-22.0%。双酚A和性激素检出限低于0.04ng/mL,最低加标水平日间回收率为76.5%-113.6%之间,日间精密度为3.7%-14.9%之间。该分析方法分析速度快,灵敏度度高,定性定量准确,完全能满足尿中目标化合物的分析要求。第二部分学龄儿童尿中PAEs代谢产物和双酚A的筛查和评价本部分筛查了2012年在江苏省海门市、上海市闵行区和浙江省玉环县3个地区收集的968名9-12岁学龄儿童晨尿中9种PAEs的14种代谢产物和BPA。除MOP和MiNP外,12种PAEs代谢产物和BPA均在尿中检出,其中除MBzP和MCHP的检出率分别为42.3%和85.2%外,其余10种PAEs代谢产物和BPA检出率均在98.6%-100%之间。我国儿童尿中检出的PAEs代谢产物主要来自于DBP、DEHP和DiBP,其代谢产物分别占所有PAEs代谢产物质量浓度总和的36.5%、32.7%和17.9%,随后是MEP和MMP,分别为8.5%和3.9%。同时,也观察到我国儿童尿中PAEs代谢产物和BPA浓度水平存在明显的地区差异。按照美国环保局(EPA)建议的DBP、DEP和DEHP每口摄入量参考值,我国学龄儿童约0.6%-2.6%DEHP每日摄入量估计值超标,而DBP和DEP均未超标。按照欧洲食品安全局(EFSA)推荐的50μg/kg.day的BPA每日耐受摄入量,我国学龄儿童BPA每日摄入量估计值均未超标。第三部分尿中PAEs代谢产物和双酚A与学龄儿童性激素的关系在江苏省海门市、上海市闵行区和浙江省玉环县3个地区选取的800名9-12岁学龄儿童中,本研究首次采用尿中性激素反应儿童体内性激素稳态,以此探讨PAEs和BPA暴露对儿童性激素的影响。在将尿中性激素按检出与否转换为二分类变量和将PAEs代谢产物和BPA按浓度由低到高分为四分位段后,采用Logistic回归分析尿中PAEs代谢产物和BPA与性激素的关系。校正变量包括年龄、性别、尿比重、尿碘、BMI和采样点。结果分析显示尿中BPA浓度与尿中PGT呈反向关联的趋势,与尿中E2、E1和TE(p=0.061)呈现正向关联。除MEHHP外,尿中检出的6种AEs的10种代谢产物均与尿E2呈正向关联；除MEOHP、MCMHP、MCHP(p=0.053)和MECPP(p=0.093)外,其余代谢产物均与E1显示出正向关联；MEHP、MCHP、MBP和MEP与PGT呈正向关联；MEHP、MBP和MEP(p=0.055)与TE呈正向关联。6种常见PAEs和BPA暴露对儿童的雌激素、性激素和孕激素造成了干扰,其中BPA对孕激素的干扰方向与雌激素和雄激素相反。PAEs和BPA暴露与性激素的关系存在明显的年龄、性别和地区差异。考虑到本研究是横断面设计,不能排除反向病因的可能性,需要更多的实验室和流行病学研究进一步验证这些关联。第四部分尿中PAEs代谢产物和双酚A与学龄儿童生长发育指标的关系在江苏省海门市、上海市闵行区和浙江省玉环县3个地区选取的约940名9-12岁学龄儿童中,本研究采用多重线性回归探讨了尿中PAEs代谢产物和双酚A与儿童甲状腺体积和反映儿童生长发育指标的关系。校正变量包括年龄、性别、尿比重、尿碘、采样点或BMI。结果分析显示尿中BPA与反映生长发育的指标(身高、体重、胸围和身高胸围指数)和反映脂肪累积的指标(腰围、臀围和BMI)呈正向关联,与甲状腺体积呈反向关联；DEHP代谢产物与反映儿童生长发育的指标(身高、体重和胸围)和甲状腺体积呈反向关联,与反映脂肪累积的指标(腰围和BMI)呈反向关联的趋势；MEP和MCHP与反映脂肪累积或生长发育的指标正向关联,而且两者与反映脂肪累积指标的关联强于与反映生长发育指标的关联,但是两者与甲状腺体积均未见关联。尿中PAEs代谢产物和BPA与这些指标的关系呈现出明显的性别、年龄和地区差异。PAEs和双酚A暴露可能干扰了儿童生长发育,而且干扰的侧重点存在差异。BPA暴露加快儿童生长发育,也促进儿童体内脂肪的生成；DEHP暴露主要表现为抑制儿童生长发育；DEP或DCHP暴露主要表现为促进儿童脂肪生成。考虑到本研究是横断面设计,不能排除反向病因的可能性,需要更多的实验室和流行病学研究进一步确证这些关联。
【作者】王和兴；
【导师】姜庆五；
【作者基本信息】复旦大学，流行病与卫生统计学，2013，博士
【关键词】邻苯二甲酸酯类化合物；双酚A；学龄儿童；尿；暴露评价；性激素；生长发育；

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