黄癸固体分散体通过激活AMPK通路治疗糖尿病肾病的作用机制研究

【摘要】研究背景：糖尿病肾病（diabeticnephropathy,DN）作为糖尿病的主要并发症之一，是危及糖尿病患者生命的主要因素。糖尿病肾病临床早期主要表现为尿微量白蛋白的排出，随之发展为慢性肾功能不全，进而导致肾衰，但糖尿病肾病发生的机制非常复杂，所以探索糖尿病肾病的具体机制具有重要的意义。研究显示，糖尿病肾病发病机制与细胞自噬（autophagy）及细胞外基质沉积密切相关。TGF-β1是导致细胞外基质的主要成分纤维连接蛋白的表达的原因之一，会进一步导致ECM的积聚。众多研究证实了AMPK可抑制mTOR通路激活自噬；抑制TGF-β1表达降低细胞外基质沉积。然而，AMPK是否可作为糖尿病肾病自噬及细胞外基质沉积的关键调控靶标尚未明确。本论文目的是研究，以黄连素为有效成分的黄癸固体分散体是否通过激活AMPK，促进自噬，抑制基质沉积，进而发挥治疗糖尿病肾病的作用机制，为黄癸固体分散体作为治疗糖尿病肾病药物的临床应用提供理论基础。具体从以下几方面：1.研究黄癸固体分散体对糖尿病肾病大鼠的保护作用：建立2型糖尿病肾病大鼠模型，通过血清和尿液肾脏功能相关指标检测，HE染色方法检测糖尿病肾病大鼠肾脏病理形态学，探讨黄癸固体分散体对糖尿病肾病大鼠的治疗作用。2.研究黄癸固体分散体对糖尿病肾脏纤维化的影响：Masson染色方法检测糖尿病大鼠肾脏纤维化程度；检测肾脏组织中细胞外基质的主要成分，I型胶原（typeIcollage,COLI）、IV型胶原（typeIVcollage,COLIV）、纤维连接蛋白（Fibroneotin，FN）的含量。Westernbolt免疫印迹法检测糖尿病肾病大鼠肾脏组织中转化生长因子-β1（transforminggrowthfactor-β1，TGF-β1）、α-平滑肌动蛋白（α-smoothmuscleactin，α-SMA）的表达，探讨黄癸固体分散体抗糖尿病肾脏纤维化作用。3.研究黄癸固体分散体对糖尿病肾病AMPK/mTOR及自噬信号通路影响：Westernbolt免疫印迹法检测糖尿病肾病大鼠肾脏组织中AMPK、mTOR、丝氨酸苏氨酸蛋白激酶1（Serine/threonine-proteinkinase1，ULK1）、自噬相关微管相关蛋白1轻链3（microtubulerassociatedprotein1lightchain3，LC3）、Beclin-1的蛋白的表达，探讨AMPK/mTOR调节的自噬在黄癸固体分散体抗糖尿病肾病的作用。本课题观察到黄癸固体分散体对高脂饮食联合小剂量STZ诱导的2型糖尿病大鼠肾病具有治疗作用；此作用可能与黄癸固体分散体调控AMPK/mTOR，激活糖尿病大鼠肾脏中自噬信号通路及抑制TGF-β1的表达，抑制细胞外基质（ECM）积聚有关。
【作者】肖冬；
【导师】曲极冰；
【作者基本信息】吉林大学，药理学，2014，硕士
【关键词】黄连素；黄癸固体分散体；糖尿病肾病；AMPK；自噬；

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