胰岛素抵抗对多囊卵巢综合征患者生殖功能的影响

【摘要】多囊卵巢综合征(PolycysticOvarySyndrome,PCOS)是育龄妇女常见的疾病之一,为生殖内分泌紊乱与代谢失调造成的综合征,其发病率约为5-10%。PCOS的临床表现具有多态性,主要有以下几个方面：1、临床和(或)生化高雄激素表现；2、卵巢功能异常表现；3、卵巢多囊性改变。患有PCOS的大部分妇女受到不孕、月经紊乱、肥胖、多毛和座疮等症状的困扰,病情持续发展还有患Ⅱ型糖尿病、冠心病和子宫内膜癌的风险。PCOS患者95%以上为稀发排卵或不排卵,导致其不孕发生率高达50-80%,因此,促排卵助孕是其治疗的必要手段。但PCOS患者助孕时存在许多潜在风险,比如：促排卵敏感性低、妊娠率高、流产率高、妊娠并发症发生率高等。以往人们认为,造成这些风险的因素可能与激素紊乱有关,但随着对PCOS患者病理变化了解的深入,人们发现,胰岛素抵抗也是其重要影响因素之一。1980年,Burghen等首次提出胰岛素抵抗参与PCOS的发病过程,目前有关PCOS与胰岛素抵抗的研究证实,胰岛素抵抗是PCOS病理生理变化的关键环节,将近65%-70%PCOS患者存在IR。但是,到目前为止,胰岛素抵抗怎样影响着多囊卵巢综合征患者的生殖功能,如排卵,妊娠及胰岛素增敏剂对患者生殖功能的改善情况,还没有定论,仍需进一步研究。已有研究证明子宫内膜容受性相关分子如整合素、骨桥蛋白等在PCOS患者子宫内膜表达下调,但对其下调的机制研究很少,而且有关胰岛素异常是否影响子宫内膜容受性的问题目前尚缺乏研究。本课题以胰岛素抵抗对PCOS患者生育调节的影响为切入点,通过对已发表PCOS患者生育调节相关文献的Meta分析了解胰岛素增敏剂对PCOS患者生殖功能的影响；通过对促排卵助孕的PCOS患者临床资料的分析,了解影响PCOS患者CC敏感性的因素；通过助孕前的不同干预措施,了解采用胰岛素增敏剂和抗雄激素药物联合治疗对PCOS患者促排卵敏感性的影响；通过实验研究了解胰岛素对子宫内膜容受性的影响。通过上述研究,以期从多角度、多层面了解高胰岛素／胰岛素抵抗对PCOS患者生殖功能的影响,以解析多囊卵巢综合征患者的病理生理,并探讨影响PCOS患者生育功能的因素,寻求改善PCOS患者生育功能的有效预防与干预措施,为多囊卵巢综合征患者的治疗提供思路,以达到对多囊卵巢综合征不孕患者的近期合理治疗和远期并发症的预防和及时干预。研究分为四个部分：第—部分胰岛素增敏剂改善PCOS患者生殖功能的有效性——临床随机对照试验的Meta分析目的探讨胰岛素增敏剂(二甲双胍)对PCOS患者生殖功能的调节作用。方法采用Meta分析,检索2012年以前发表在Medine、EMBASE、ScienceDirect上的文献,检索词为多囊卵巢、二甲双胍、克罗米芬、排卵、妊娠、随机对照试验。综合分析单独使用二甲双胍,单独使用克罗米芬及二甲双胍与克罗米芬联合应用对PCOS患者排卵率,妊娠率及活产率的作用。结果共检索出相关文献71篇,经过筛选16篇文献符合本次Meta分析的纳入标准。Meta分析的结果表明,MET联合CC与CC单独使用相比更能提高排卵率(OR：1.27,95%CI：1.03-1.56),差异有统计学意义；妊娠率有升高趋势,但两者差异没有统计学意义,(OR：1.19,95%CI：0.99-I.42)；MET联合CC治疗与CC单独使用相比,活产率差异没有统计学意义,(OR：0.99,95%CI：0.84-1.17)。MET联合CC治疗与MET单独使用相比,能提高排卵率,(OR：2.10,95%CI：1.89-2.34),妊娠率,(OR：2.08,95%CI：1.55-2.80),差异有统计学意义,而对活产率的影响差异没有统计学意义,(0R：1.50,95%CI：0.75-3.00)。CC单独使用与MET单独使用相比,MET单独使用排卵率低于CC单独,(0R：0.65,95%CI：0.43-0.995),差异有统计学意义；妊娠率(OR：0.86,95%CI：0.42-1.74),活产率(OR：0.89,95%CI：0.71-1.13),两组相比差异没有统计学意义。结论胰岛素增敏剂能够提高促排卵药克罗米芬的促排卵敏感性、排卵成功率和妊娠率,提示改善胰岛素抵抗状态可以改善PCOS患者生殖功能,间接说明胰岛素抵抗是影响PCOS患者助孕结局的重要因素。第二部分PCOS患者胰岛素异常对生殖调节结局的影响及干预措施目的1、分析影响PCOS患者促排卵敏感性的因素；2、探讨不同干预措施对PCOS患者生育调节结局的影响。方法1、纳入本院生殖内分泌门诊就诊的排卵障碍进行CC促排卵治疗的PCOS患者作为研究对象,CC敏感组及不敏感组患者各36人,分析体测量、生殖内分泌指标和糖代谢指标与促排卵敏感性的关系。2、将排卵障碍的PCOS患者随机分三组,分别采用达英-35(CPA/EE组42人),二甲双胍(MET组40人),或二甲双胍+达英-35(MET+CPA/EE组39人)治疗三个周期后,采用CC促排卵治疗,分析促排卵前的不同预处理方法对体测量、糖代谢、生殖内分泌指标及排卵、妊娠的影响。结果1、促排卵敏感性影响：①CC促排卵敏感性与TT、FAI、SHBG、LH、DHEA-S、INS30、INS60、IAUC、GAUC相关(P<0.05)；②控制T、FAI、SHBG、LH、DHEA-s的影响后,发现INS30、INS60、IAUC和GAUC是CC促排卵敏感性的独立影响因子(P<0.05)。2、不同干预措施治疗后对PCOS患者体测量、糖代谢、生殖内分泌指标的影响：①MET组、MET+CPA/EE组PCOS患者治疗3个月后,患者的体重、BMI均下降,差异有统计学意义(P<0.05),两组比较体重、BMI下降程度没有差异(P>0.05),三组治疗前后WHR变化差异没有统计学意义(P>0.05)。CPA/EE组患者治疗前后患者体重、BMI、WHR的差异没有统计学意义(P>0.05);②MET+CPA/EE组和MET组患者治疗三个月后,INS30’、INS60’、GAUC均有下降,治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05),MET+CPA/EE组和MET组相比,INS30’、INS60’、GAUC下降程度没有统计学差异;MET+CPA/EE组空腹胰岛素(INS0’)、IAUC、空腹血糖(GLUO’)、GLU30’、GLU60’、HOMA-IR治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。MET组INSO’、IAUC、GLUO’、HOMA-IR降低,治疗前后相比差异有统计学意义(P<0.05)。CPA/EE组患者治疗后GLUO、GLU30、GLU60、GAUC上升,治疗前后相比有统计学差异(P<0.05),治疗后HOMA-IR、IAUC、GAUC、INS0’有提高趋势,但差异没有统计学意义(P>0.05);③MET+CPA/EE组和CPA/EET组患者治疗后LH、LH/FSH、T、DHEA-S、FAI均有下降,同时SHBG升高,治疗前后相比差异有统计学意义(P<0.05)；其中,CPA/EET组LH/FSH的下降程度大于MET+CPA/EE组,差异有统计学意义(P<0.05);MET+CPA/EE组和CPA/EET组相比,LH、T、DHEA-S、FAI下降程度及SHBG升高程度的差异无统计学意义(P>0.05)。MET组患者治疗后LH/FSH、T、FAI也有下降,差异有统计学意义(P<0.05),但下降程度小于MET+CPA/EE组和CPA/EET组,差异有统计学意义(P<0.05),MET组患者治疗后SHBG升高,与治疗前相比差异有统计学意义,升高程度小于MET+CPA/EE组和CPA/EET组,差异有统计学意义(P<0.05),MET组患者治疗前后DHEA-S无明显变化,差异没有统计学意义(P>0.05)。三组治疗前后FSH的变化差异没有统计学意义(P>0.05)。3、不同前期治疗对CC促排卵敏感性的影响：对完成3个周期分组前期治疗的患者,采用CC促排卵治疗,结果发现MET+CPA/EE组排卵率高于MET组和CPA/EE组,差异有统计学意义(P<0.05)；MET+CPA/EE组妊娠率高于CPA/EE组,差异有统计学意义(P<0.05),数值上高于MET组,但差异没有统计学意义(P=0.077)；MET+CPA/EE组患者达到HCG日的天数少于MET组及CPA/EE组,差异有统计学意义(P<0.05)结论：1、雄激素和胰岛素相关指标与CC促排卵敏感性相关；INS30、INS60、IAUC和GAUC是独立于生殖激素影响以外的CC促排卵敏感性的影响因子。2、胰岛素增敏剂联合抗雄激素药物治疗,减轻患者体重、降低患者的体块指数；降低LH.LH/FSH和T的作用强于胰岛素增敏剂(二甲双胍)单药治疗,同时消除CPA/EE单药治疗对糖代谢和胰岛素的不良影响。3、胰岛素增敏剂联合抗雄激素药物预治疗,使PCOS患者CC促排卵敏感性和妊娠率提高,达到卵泡成熟的时间缩短。第三部分性激素结合球蛋白对PCOS患者糖代谢异常的诊断价值目的探讨性激素结合球蛋白(Sexhormonebingdingglobulin,SHBG)评估PCOS患者胰岛素抵抗和糖代谢异常的价值。方法282例PCOS患者作为研究对象,取所有患者SHBG下四分位值为切割点,将患者分为低SHBG组和高SHBG组,比较两组患者体测量值、性激素和糖脂代谢指标。比较糖代谢异常、胰岛素抵抗患者血清SHBG水平的不同。分析SHBG与糖脂代谢指标的关系。ROC曲线分析SHBG诊断胰岛素抵抗和糖代谢异常的效能,并与HOMA-IR,BMI,FAI及TT的诊断效果进行比较。结果低SHBG组与高SHBG组相比患者的年龄、身高、座疮评分、各项血脂指标、FSH、LH、PRL、E2、TT差异没有统计学差异(P>0.05)。两组患者的体重、BMI、腰围、臀围、F-G多毛评分、GLU0’、GLU60’、HOMA-IR、INS0’、INS120’、GAUC、IAUC、FAI、DHEA-S相比,低SBHG组高于高SHBG组,差异有统计学意义(P<0.05)。低SHBG组患者黑棘皮征、超重肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量受损、糖尿病的发生率均高于高SHBG组患者,差异有统计学意义(P<0.05)。血糖正常,糖耐量异常,糖尿病PCOS患者血清SHBG水平依次下降,差异有统计学意义(P<0.05),两两比较发现,各组间差异亦有统计学意义(P<0.05)。胰岛素抵抗(将HOMA-IR≧1.66视为胰岛素抵抗)PCOS患者血清SHBG水平低于非胰岛素抵抗PCOS患者,差异有统计学意义(P<0.05)。SHBG与糖,脂代谢指标相关性分析结果表明,SHBG与GLU0’、GAUC120’,IAUC0’,AUC120’,HOMA-IR,GAUC,IAUC呈负相关。ROC曲线分析结果显示：SHBG,BMI,FAI,T均可以作为IR的诊断指标,SHBG与BMI,FAIROC曲线下面积差异没有统计学意义(P>0.05),均具有中度的预测效果,但面积大于TROC曲线下面积,差异有统计学意义(P<0.05)；诊断糖耐量受损(IGT)的受试者曲线结果表明,SHBG,FAI,BMI,HOMA-IR,T均可作为IGT诊断指标,SHBG与HOMA-IR,FAI,BMIROC曲线下面积的差异没有统计学意义(P>0.05),但面积大于TROC曲线下面,差异有统计学意义(P<0.05)。糖尿病(DM)的受试者曲线结果表明,SHBG,FAI,BMI,HOMA-IR,T均可诊断DM。虽然HOMA-IR的ROC曲线下面积大于SHBG曲线下面积,但是差异没有统计学意义(P>0.05),且SHBG的阳性似然比大于HOMA-IR,阴性似然比小于HOMA-IR。SHBG预测DM的ROC曲线下面积大于BMI和TROC曲线下面积,差异有统计学意义(P<0.05).SHBG诊断PCOS患者胰岛素抵抗的敏感度为70.13%,特异度为68.18%,Cut-off值为30.7nnM；诊断IGT的敏感度为71.88%,特异度为67.01%,Cut-off值为27.74nM；诊断DM的敏感度为91.7%,特异度为90.5%,Cut-off值为16.2nM。结论SHBG具有评估和诊断糖代谢异常的效能。SHBG诊断糖代谢异常的敏感度与特异度与传统的HOMA-IR具有同样的效果,且简单、便捷,有一定的临床价值。第四部分胰岛素抵抗对子宫内膜容受性相关分子的影响目的探讨胰岛素对子宫内膜容受性相关分子整合素αvβ3及骨桥蛋白表达的影响。方法体外培养子宫内膜上皮细胞(原代培养的子宫内膜腺上皮细胞或Ishikawa细胞株),采用不同浓度胰岛素分组处理(其中10mIU/L为生理浓度,≧30mIU/L为高浓度),另外每一浓度胰岛素又采用不同糖浓度和雄激素浓度处理。Real-timePCR、Westernblot方法检测细胞整合素αvβ3及骨桥蛋白的表达。结果在生理糖浓度和无雄激素情况下,30mIU/L胰岛素浓度时整合素αvβ3/骨桥蛋白表达最高,到100mlU/L时整合素αvβ3/骨桥蛋白表达下降,与10mlU/L和30mIU/L相比差异有统计学意义(P<0.05)。在高糖组,胰岛素浓度在30mmol/L时整合素β3蛋白表达已下降,与10mlU/L组的差别有统计学意义(P<0.05)；不同雄激素浓度组,胰岛素浓度在100mlU/L时整合素β3蛋白表达最低,在雄激素存在的情况下整合素β3蛋白的表达在10mlU/L浓度胰岛素下表达最高,30mIU/L胰岛素浓度下整合素β3蛋白的表达已明显下降,与10mlU/L时相比,差异有统计学意义(P<0.05),在10-7M雄激素状态下各组整合素β3蛋白的表达已很少。结论生理浓度的胰岛素有利于子宫内膜容受性相关分子的表达。过高浓度胰岛素降低子宫内膜容受性关键分子整合素及OPN的表达,提示高胰岛素阻碍子宫内膜容受性的建立。高水平葡萄糖与胰岛素可协同下调子宫内膜容受性关键分子的表达。过高浓度的雄激素下调子宫内膜容受性关键分子的表达。在雄激素存在的情况下,胰岛素下调子宫内膜容受性分子表达的阂值下降。提示高雄和高胰岛素可能对子宫内膜容受性造成协同损害。通过前期治疗降低胰岛素和雄激素,可能通过提高子宫内膜容受性分子的表达,从而有利于提高妊娠率,降低流产率。
【作者】孙晓莉；
【导师】张炜；
【作者基本信息】复旦大学，妇产科学，2013，博士
【关键词】胰岛素抵抗；多囊卵巢综合征；排卵率；妊娠率；胰岛素增敏剂；克罗米芬；Meta分析；子宫内膜容受性；胰岛素；整合素；骨桥蛋白；

【参考文献】
[1]李树美.嗜酸性Fe~(2+)供能菌对重金属吸附效能及对钢铁盐酸洗废液的可生物氧化性研究[D].天津理工大学,环境科学,2013,硕士.
[2]刘闽锡.基于工作流技术的农村商业银行管控系统设计与开发[D].南京大学,工业工程（专业学位）,2013,硕士.
[3]徐健.广发银行大连分行住房抵押贷款风险控制研究[D].大连理工大学,工商管理（专业学位）,2013,硕士.
[4]杨蔚然.番茄ANT基因家族的鉴定及SlAIL1-2基因的功能研究[D].重庆大学,生物学,2014,硕士.
[5]赵一楠.一类具有无穷时滞的SEIR传染病模型及其自由边界问题[D].扬州大学,应用数学,2012,硕士.
[6]刘康平.MPEGⅡ压缩标准及其在DVD/DVB视频信号处理中的应用[D].西北工业大学,电路与系统,2004,硕士.
[7]屈展.涡轮叶片气膜冷却实验研究[D].西北工业大学,工程热物理,2004,硕士.
[8]任礼斌.小波分析在基于内容的图像检索中的应用研究[D].沈阳工业大学,计算机应用技术,2003,硕士.
[9]秦启轩.论受教育权的实现与保障[D].河海大学,高等教育学,2004,硕士.
[10]马蕾.复合图书馆的建设框架研究[D].四川大学,2003.
[11]白云涛.多载波信号在不同实际信道下的误码率分析[D].西安电子科技大学,电子与通信工程,2012,硕士.
[12]李菲.虚拟仿真中基于粒子系统的碰撞检测算法研究[D].吉林农业大学,计算机应用与技术,2012,硕士.
[13]朱锡坤.塑料包装工业及发展趋势[J].包装世界.1998(04)
[14]林玥,任坚毅,岳明.太白山红桦种群结构与空间分析[J].植物生态学报,2008,06:1335-1345.
[15]王燕子.考虑柔索弹性振动的索牵引并联机器人动力学分析[D].西安电子科技大学,机械电子工程,2012,硕士.
[16]王卫苹.多级多层加密算法关键技术研究及应用开发[D].华北水利水电学院,计算机应用技术,2012,硕士.
[17]吴洋.晚清新式学堂教师群体研究[D].辽宁师范大学,中国近现代史,2012,硕士.
[18]宋群.基于混合储能的风电机组有功功率调节系统研究[D].山东理工大学,电力电子与电力传动,2013,硕士.
[19]孙攀峰.激光飞行打标技术研究[D].天津大学,物理电子学,2004,硕士.
[20]赵颖.温州老年大学一卡通系统的分析与设计[D].厦门大学,软件工程,2014,硕士.
[21]罗珉,何长见.组织间关系:界面规则与治理机制[J].中国工业经济,2006,05:87-95.
[22]李丽.戒烟对慢性牙周炎基础治疗效果的影响[D].河北医科大学,口腔临床医学（专业学位）,2014,硕士.
[23]陶万勇.多元醇改性钛氧颗粒的制备及其电流变性能的研究[D].大连理工大学,2013.
[24]黄欣.现代日语自动词的无标识可能表现研究[D].天津理工大学,日语语言文学,2013,硕士.
[25]徐胜元,牛玉刚,杨成梧.不确定离散广义系统的鲁棒H_∞控制[J].自动化学报,2000,05:656-659.
[26]于瑞.俄语限定主从复合句研究[D].上海外国语大学,俄语语言文学,2013,硕士.
[27]宋志军,关小克,朱战强.北京农村居民点的空间分形特征及复杂性[J].地理科学,2013,01:52-60.
[28]庄庆泰.连续钢箱梁桥整体稳定及抗倾覆性能研究[D].长安大学,桥梁与隧道工程,2013,硕士.
[29]刘斌.宋诗“兴发感动”的审美表现研究[D].辽宁师范大学,文艺学,2012,硕士.
[30]吴凯帆.数字十五导心电图机[D].北京交通大学,2014.
[31]胡宏伟.量子点敏化太阳能电池的制备及其结构优化[D].常州大学,2014.
[32]王夕.超临界压力吸热型碳氢燃料热裂解及传热特性研究[D].清华大学,动力工程及工程热物理,2013,硕士.
[33]卢靖宇.山东省区域R&D投入对经济增长影响的差异性研究[D].上海社会科学院,数量经济学,2012,硕士.
[34]李博.韩国高中生汉语语音偏误分析及对策[D].鲁东大学,汉语国际教育（专业学位）,2013,硕士.
[35]胡元庆.住房抵押资产证券化研究[D].湖南师范大学,产业经济学,2004,硕士.
[36]谭同学.乡镇机构生长的逻辑[D].华中师范大学,政治学理论,2004,硕士.
[37]周慧敏.YAG制备及其XRD全谱拟合结构分析[D].安徽大学,材料物理与化学,2004,硕士.
[38]宋天柱.货油微波加热实验与理论研究[D].大连海事大学,动力工程,2013,硕士.
[39]张国鹏.A公司轻涂纸（LWC）项目开发决策分析[D].吉林大学,工程,2013,硕士.
[40]郭小星.心理资本、反生产行为与企业管理人员工作绩效的关系研究[D].重庆大学,企业管理,2014,硕士.
[41]郑文辉.益安宁丸对难治性心力衰竭患者LVEF、BNP的影响[D].福建中医药大学,中西医结合临床（专业学位）,2013,硕士.
[42]谢阳.詹姆斯·科纳设计思想及作品解析[D].重庆大学,设计艺术学,2014,硕士.
[43]董康亮.有机聚合物分子中输运性质研究[D].河北师范大学,凝聚态物理,2013,硕士.
[44]田宏桥.基于Flex的信息可视化框架研究与实现[D].北京邮电大学,2011.
[45]黄孟遥.计算机应用基础微课程的设计与开发[D].湖南师范大学,现代教育技术（专业学位）,2014,硕士.
[46]王旭,周广胜,蒋延玲,贾丙瑞,王风玉,周莉.山杨白桦混交次生林与原始阔叶红松林土壤呼吸作用比较[J].植物生态学报,2007,03:348-354.
[47]宫秀军,孙建平,史忠植.主动贝叶斯网络分类器[J].计算机研究与发展,2002,05:574-579.
[48]张航,李梅花,马宇飞,梁雪,严金华.基于配焦椭流线法和梯度优化的自由反射面设计[J].激光与光电子学进展,2014,05:151-155.
[49]郭玉敬.基于MCZ33937EK电路测试与可靠性关键技术研究[D].天津大学,集成电路工程,2013,硕士.
[50]王占中.基于CORBA的入侵检测系统研究[D].广西大学,控制理论与控制工程,2004,硕士.