新型纳米材料作为抗癌药物载体的性能和机理研究

【摘要】纳米科技与药物科学相结合产生了一个新兴的领域——纳米医药,纳米医药以纳米材料为平台,有效地实现了疾病的探测诊断和选择性治疗。功能化后的纳米粒子作为载体可以携带探针、药物、DNA等进入目标细胞,实现疾病的诊断、预测和治疗,同时将药物对人体正常组织和细胞的毒性降到最低。对于这类载体,一个重要的挑战是要在运输有效剂量药物的同时,减少对于人体的毒副作用。本论文基于纳米医药这一关键科学技术问题,致力于介孔二氧化硅及介孔碳材料作为抗癌药物载体的开发和研究。论文主要涉及介孔材料的设计合成、可控释放及靶向药物载体的开发、纳米材料的内吞机理三个方面。第一章前言部分我们首先对癌症纳米科技、纳米材料对于细胞的靶向原理做了简要介绍,并深入探讨了目前科学工作者较为感兴趣的几种常用的纳米载体,包括介孔二氧化硅材料、碳纳米管、磁性纳米颗粒。第二章,我们设计合成了一种粒径超小、具有良好分散性的二氧化硅纳米空心球材料,这种材料是基于对介孔材料硬球堆积机理的理解,通过减少硅源的量,并通过加入阻聚剂,用较低温度去除模板得到的。该材料的粒径约为24.7nm,空腔约为11.7nm,壁厚约为6.5nm,这种二氧化硅纳米空心球材料在溶剂如水和乙醇中具有良好的单分散性,空腔可以进一步功能化,与传统的粒径较大的介孔二氧化硅小球MCM-41相比具有更好的细胞内吞性能,有望在细胞成像及药物载体领域得到进一步的应用。第三章,我们使用了一种粒径约37nm的介孔二氧化硅纳米颗粒,该材料对疏水性的光敏剂二氯硅酞箐具有很高的负载率,并具有优越的细胞内吞性能。通过二氧化硅纳米颗粒的负载,在相同给药量下进入癌细胞的二氯硅酞箐量提高了两个数量级,光动力学的疗效提高了约四倍,该方法可以广泛用来提高疏水性药物的细胞毒性。第四章,我们在前两章工作的基础上,深入研究了二氧化硅纳米颗粒的粒径对于HeLa细胞内吞效率、机理及毒性的影响。研究结果表明粒径确实会对二氧化硅纳米颗粒的细胞内吞效率和机理产生影响：内吞效率从高到低为55.6>167.8>307.6nm；通过机理研究,我们发现粒径为307.6nm的二氧化硅纳米颗粒通过能量控制的网格蛋白机理进入细胞,粒径为167.8nm的二氧化硅纳米颗粒通过能量控制的网格蛋白和小窝蛋白相关的内吞进入HeLa细胞,最小粒径为55.6nm的二氧化硅纳米颗粒则是通过能量控制(网格蛋白和小窝蛋白)和非能量控制的混合机理途径进入HeLa细胞。同时研究结果表明以上三种粒径的纳米材料都具有很好的生物相容性。该基础理论研究对于设计受粒径影响的纳米载体将有重要的意义。第五章,我们以粒径约90nm的介孔碳纳米球作为抗癌药物阿霉素的载体。由于疏水相互作用和超分子π-π堆积作用,碳介孔材料对阿霉素表现出很高的负载能力,并且材料对于阿霉素的负载和释放受pH控制。具体而言,在碱性条件及生理环境中有利于负载,而在酸性条件下阿霉素将很快释放。碳纳米材料在进入HeLa细胞后处在了酸性的微环境中,阿霉素可以有效释放,取得了很好的抗癌效果。这种“智能”的pH可控的负载和释放性能可以有效的减小体循环(pH≈7.4)时的毒性。第六章,我们在第五章的基础上,进一步对这种表面改性的介孔碳纳米球进行了叶酸(FolicAcid,FA)靶向修饰,结果表明基于FA功能化的介孔碳纳米球能够有效提高负载药物对于HeLa细胞的跨膜转运效率,FA阳性表达的HeLa细胞对于FA修饰的介孔碳纳米小球的吞噬效率明显高于FA阴性表达的MCF-7细胞。对HeLa细胞毒性的定量分析表明FA的靶向作用在提高介孔碳纳米球内吞效率的同时,进一步提高了阿霉素对于HeLa细胞的毒性,而介孔碳纳米球本身对于HeLa细胞和KB细胞表现出良好的生物相容性。
【作者】朱杰；
【导师】刘宝红；
【作者基本信息】复旦大学，分析化学，2013，博士
【关键词】介孔；纳米材料；癌症；靶向治疗；可控释放；

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