纳米氧化钛诱导小鼠脾免疫功能损伤的分子机制

【摘要】随着纳米科技的迅猛发展，各式各样的纳米材料被开发、投入生产并逐步进入到人类生活环境中。纳米二氧化钛(TiO2)作为一个新型光催化剂，光电效应剂被广泛地应用于各种消费产品中，包括：防晒霜、化妆品、牙膏、食品及表面涂层等。纳米TiO2能够通过呼吸道、消化道以及皮肤等多种途径进入机体进而产生毒性学效应。目前，国内外开展的关于纳米TiO2导致小鼠脾免疫功能损伤的分子机制研究鲜见文献报道，鉴于此，本文结合剂量和时间效应，用纳米TiO2（锐钛型5nm）对小鼠行灌胃处理，对其引发的脾免疫功能损伤的分子机制进行研究。本研究可为纳米材料长期暴露引起小鼠脾免疫功能破坏评估提供重要的试验数据。论文主要涉及以下内容：（1）研究了纳米TiO2（2.5、5和10mg/kgBW）持续灌胃小鼠90天后对脾的慢性损伤机制。结果显示纳米TiO2处理组小鼠脾指数显著性升高（脾肿大）、Ti元素大量积累、外周血细胞减少（WBC、RBC、HGB、PLT、MCHC、PCT、Ret及HCT）及淋巴细胞亚群（CD3+，CD4+，CD8+，B细胞和NK细胞）减少。此外，在纳米TiO2的暴露下NF-kB、TNF-α、MIF、IL-2/-4/-6/-8/-10/-18/-1、INF-r、Bax和CYP1A1等细胞因子表达水平显著性提高，而Bcl-2和HSP70的表达水平显著性降低。这些研究结果说明在低剂量纳米TiO2长期暴露处理下，小鼠脾组织发生了损伤、机体免疫力下降。这些研究结果说明纳米TiO2引起的脾损伤可能与炎症及凋亡相关的细胞因子表达改变相关。（2）使用单一剂量纳米TiO2（10mg/kgBW）分别对小鼠暴露15、30、45、60、75和90天，研究纳米TiO2对脾损伤的时间毒性效应。结果显示随着暴露时间延长，实验组小鼠体重明显低于对照，而脾组织重量高于对照，纳米TiO2在脾内沉积和巨噬细胞逐渐增加、细胞凋亡并伴随着自由基逐渐积累。进一步研究发现了脾内COX-2、前列腺E2、AP-1、CRE、Akt、JNK2、MAPKs、PI3K、c-Jun和c-Fos表达量亦逐渐增加。这些说明纳米TiO2诱导的COX-2表达主要是通过诱导AP-1和CRE表达来调节的，而AP-1/CRE的表达又是通过脾内的MAPKs/PI3-K/Akt信号通路来调控的。（3）从免疫调节的角度来研究低剂量（2.5、5及10mg/kgBW）纳米TiO2持续性灌胃处理小鼠90天后对小鼠脾的损伤。结果显示脾及胸腺系数均显著性增加；脾组织发生了病理学病变（如巨噬细胞浸润，脂肪变性，细胞凋亡及死亡）；脾内促炎因子（MIF、IFN-γ、CD69及MHC）、趋化因子（MIP-1α、MIP-2、Eotaxin、MCP-1、及IP-10）、粘附因子（VCAM-1）及免疫相关生物分子（IL-13、NKG2D、NKp46、2B4、PTPK1及PTP）表达量均显著升高，而细胞修复、凋亡相关因子（bFGF、Fasl及GzmB）表达量显著降低，这些结果表明免疫调节相关生物分子表达量的改变与纳米TiO2造成的脾慢性损伤密切相关。（4）用纳米TiO2（2.5、5和10mg/kgBW）持续灌胃小鼠120天，研究脾损伤，并利用基因芯片技术分析脾的基因表达谱变化。数据显示有1194个基因显著地改变，其中有1041个基因涉及到免疫炎症反应、凋亡、氧化应激、应激反应、物质代谢过程、离子转运、信号转导、细胞增殖/分化、细胞骨架以及翻译等功能。
【作者】桑学子；
【导师】洪法水；
【作者基本信息】苏州大学，生物物理学，2014，硕士
【关键词】纳米TiO2；小鼠；脾损伤；免疫功能；基因表达谱；免疫调节；

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