胃癌相关成纤维细胞影响胃癌细胞对顺铂敏感性的初步研究

【摘要】胃癌是我国死亡率最高的恶性肿瘤之一,男女人口死亡率远高于欧美发达国家。化疗是治疗局部晚期和转移性胃癌的主要方法。然而迄今为止,以5-FU、顺铂和紫杉醇为基础的各种联合化疗方案的总体有效率只有20-40%,大部分病人迟早会经历化疗失败。原发或继发性耐药是导致胃癌化疗失败的主要原因之一。从以往的研究中我们发现,体外实验大部分化疗药物可以轻易地诱导胃癌细胞系的凋亡,然而一旦移至体内,药物疗效即“大打折扣”。这一现象提示我们,除了肿瘤细胞自身的耐药本能以外,机体内复杂的环境,特别是肿瘤微环境可能参与了肿瘤的耐药过程。而作为肿瘤微环境中一个不可缺少的组成元素,肿瘤相关成纤维细胞(cancerassociatedfibroblasts,CAFs)与肿瘤的相互作用正在不断引起人们的注意。在前期实验中,本课题组将成纤维细胞与胃癌细胞共培养后,发现顺铂对胃癌细胞的杀伤作用明显减弱,且当成纤维细胞与肿瘤细胞达到最适比例(1：1)搭配时,对胃癌细胞的保护最佳。为了更准确的验证这一现象,我们首先通过术中获取的胃癌患者新鲜组织(瘤内组织或正常组织),原代培养了数个不同患者来源的成纤维细胞系。通过免疫细胞化学方法,我们对所建成纤维细胞系的特定蛋白(a-SMA、FAP、Vimentin)的表达情况做了鉴定,以区别胃癌相关成纤维细胞和正常成纤维细胞。随后,我们通过成纤维细胞-肿瘤细胞相互作用模型(Transwell共培养、条件培养基培养),研究了成纤维细胞对胃癌细胞的生长、运动和耐药的影响。实验证明胃癌相关细胞能促进胃癌细胞的生长和运动,并能降低顺铂对胃癌细胞的敏感性。已有研究发现TGF-β/Smad信号通路是肿瘤-间质相互作用中重要的通路之一。肿瘤细胞和成纤维细胞能够通过旁分泌TGF-β等细胞因子进行相互作用,最终影响肿瘤的增殖、侵袭和转移。本课题组所观察到的胃癌相关成纤维细胞促进胃癌细胞生长、运动和耐药的现象是否也有TGF-β/Smad通路的参与?有无其他通路参与介导了这一现象的产生?为了阐述相关机制,我们Western-blot.PCR等技术,研究了TGF-β及Smad2在共培养模型中的表达情况。结果表明,TGF-β/Smad2通路参与了胃癌相关成纤维细胞促进胃癌细胞生长、运动和对顺铂耐药的机制,但TGF-β/Smad2在相应机制中的具体作用仍需要进一步研究。通过上述实验,我们得出以下结论：1)胃癌相关成纤维细胞具有区别于正常成纤维细胞的表型,且其生长特性在不同个体及不同组织中具有异质性；2)胃癌相关成纤维细胞能促进胃癌细胞系SGC7901的增殖和运动；3)胃癌相关成纤维细胞能降低胃癌细胞系SGC7901对顺铂的敏感性；4)TGF-β/Smad2通路参与了胃癌相关成纤维细胞对胃癌细胞系SGC7901顺铂敏感性的调节。
【作者】俞卿；
【导师】滕理送；
【作者基本信息】浙江大学，肿瘤学，2014，硕士
【关键词】胃癌；癌相关成纤维细胞；细胞间相互作用；肿瘤微环境；

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