CRFR1介导低氧诱导肝细胞IGFs和IGFBPs表达的调节

【摘要】背景和目的类胰岛素样生长因子(Insulin-likegrowthfactor,IGF)家族包括两种配体(IGF-I和IGF-II),相应的细胞表面受体(IGF-IR和IGF-IIR)及六种结合蛋白(IGFBP1～6).IGF家族在调节细胞增殖、存活、分化和迁移等方面具有重要的生物学功能。研究表明,IGF家族在机体缺氧或缺血应答反应中有重要作用,而CRF在低氧应激时具有调节神经内分泌和机体生理功能等重要作用,二者在低氧情况下都可以发挥细胞保护作用,研究低氧应激条件下CRF是否可以调节IGF家族基因表达具有重要意义。·在整体水平,本实验室利用低气压舱模拟高原低氧,检测大鼠肝脏组织IGF家族基因表达的变化；在细胞水平,给细胞CRF刺激,检测大鼠正常肝细胞系IGF家族基因表达的变化。目的是研究低氧对大鼠IGF家族基因表达的影响,分析低氧对细胞的损伤,以及低氧情况下IGF-Ⅰ的抗凋亡机制和对细胞的损伤保护。并利用大鼠正常肝细胞(BRL-3A),进一步研究CRF刺激时IGF对细胞的损伤保护。并利用CRFR1拮抗剂,探究CRF是否参与了低氧下IGF家族基因的调节。实验设计和方法整体水平研究：实验室动物SD大鼠暴露于低氧舱模拟低氧,分别为5km(10.8%O2,54.02kPa)8h,24h,5d和10d,以及CRFR1拮抗剂预处理组。研究其肝脏IGF-I、IGF-II、IGFBP1、IGFBP2和IGFBP3等基因和蛋白的表达变化。细胞水平研究：利用培养的大鼠正常大鼠肝细胞BRL-3A,给予CRF(1nM,10nM)处理细胞24h,研究不同浓度的CRF处理后细胞IGF基因的表达变化。IGF家族基因表达变化采用实时定量PCR进行检测。蛋白表达变化采用ELISA和Western-Blot进行检测。实验结果1.低氧改变动物肝脏IGFs和IGFBPs基因和蛋白的表达。急性低氧5km8h和24h都明显增加了大鼠肝脏IGF-I和IGF-IImRNA以及IGF-I蛋白的表达,慢性低氧5km5d和10d都明显降低了大鼠肝脏IGF-I和IGF-IImRNA以及IGF-I蛋白的表达；低氧明显增加IGFBP1mRNA和蛋白的表达,慢性低氧降低了IGFBP2和IGFBP3mRNA和蛋白的表达。2.CRF改变BRL-3A细胞系的IGF-Ⅰ和IGFBPsmRNA的表达。给予细胞外源CRF对IGF-IImRNA的表达没有影响,明显增加IGF-Ⅰ和IGFBP1,IGFBP2mRNA的表达,明显降低IGFBP3mRNA的表达。3.CRF通过CRFR1参与低氧下IGF家族基因的调节。CRFR1拮抗剂可以阻断低氧诱导的IGF-I和IGFBP1mRNA表达的上升。小结急性低氧增加大鼠肝脏组织IGF-I和IGF-IImRNA以及IGF-Ⅰ蛋白表达,而慢性低氧降低大鼠肝组织IGF-Ⅰ和IGF-IImRNA以及IGF-Ⅰ蛋白的表达,并且同时调节IGFBP1,IGFBP2和IGFBP3mRNA和蛋白的表达变化,这种不同的调节模式提示低氧时激活IGF-Ⅰ,抑制凋亡,并反映了IGF家族复杂的机体调控策略。外源CRF对大鼠正常肝细胞系BRL-3A的IGF-I、IGF-II、IGFBP1、IGFBP2以及IGFBP3基因表达的不同影响提示CRF可能对IGF家族基因表达具有调控作用。低氧激活的CRF可能通过其CRFR1介导低氧下IGF家族的表达调节。
【作者】胡晓凤；
【导师】杜继曾；陈学群；
【作者基本信息】浙江大学，生理学，2014，硕士
【关键词】低氧；大鼠；肝脏；CRF；CRFR1；IGF-I；IGFBPs；

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