吸烟肺腺癌患者靶向治疗相关基因突变谱研究

【摘要】[背景]肺癌目前是男性癌症病人的首位病因,也在世界范围有着较高的病死率。尽管近年来新的治疗方式不断出现,肺癌患者的五年生存率依然较低。在过去的几十年间,以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)为代表的分子靶向治疗药物不断涌现,在肺腺癌患者的临床治疗上取得了一定的效果。大量的研究表明,针对肺癌应该按照驱动基因的分子改变再进一步分类。这些分子改变包括发生在EGFR,KRAS,HER2,BRAF,PIK3CA等基因的点突变以及发生在EML4-ALK的融合突变。[目的]本研究目的在于探究EGFR,KRAS,HER2,BRAF,PIK3CA突变及EML4-ALK基因融合与吸烟的肺腺癌患者临床特征之间的关系,以期为现有的靶向治疗策略和临床试验设计提供参考。[方法]本研究纳入了230例吸烟肺腺癌患者,所有病例都在复旦大学附属肿瘤医院接受了根治性手术治疗。在研究中我们分析了EGFR,KRAS,HER2,BRAF,PIK3CA突变及EML4-ALK基因融合发生率与患者的性别,年龄,累计吸烟量,肿瘤分化,疾病分期及腺癌病理亚型之间的关系。[结果]在230例吸烟肺腺癌患者中,我们共检测到了100例EGFR突变,占总数的43.5%；38例KRAS突变,占总数的16.5%；8例PIK3CA突变,占总数的3.5%；7例BRAF突变以及7例EML4-ALK融合突变,各占总数的3%。在230个吸烟肺腺癌患者中,未发现HER2突变。EGFR基因在累计吸烟量不超过400年支或年龄超过60岁的患者中有显著高的突变率。KRAS基因在累计吸烟量超过400年支及年龄小于60岁的患者中有较高的突变率。在分析了新的肺腺癌病理亚型与各驱动基因变异之间的关系后发现,EGFR突变在微乳头亚型(p=0.003),贴壁亚型(p=0.011)及乳头亚型(p=0.05)中有显著高的突变率；在实性亚型(p<0.001)及侵袭性粘液腺癌(p=0.006)中有显著低的突变率。KRAS基因在侵袭性粘液腺癌(p=0.043)中有显著高的突变率。随着患者累计吸烟量的增加,EGFR基因的突变率也随之降低。相反KRAS基因的突变率随着患者的累计吸烟量增加而增加。从整体上看,本研究中关注的几个驱动基因总的分子改变发生率随着吸烟肺腺癌患者累计吸烟量的增加而减少。[结论]本研究以东亚吸烟肺腺癌患者这一高选择人群为实验对象,全面系统的检测了目前关注度较高的6个肿瘤驱动基因的分子改变谱。探究了基因分子变化与临床特征以及新的肺腺癌病理亚型之间的联系。目前,针对肿瘤驱动基因及通路的靶向治疗正在突飞猛进的发展,我们的研究数据可能会对今后这一治疗方式在吸烟肺腺癌患者中的应用提供有效的用药指征和理论依据。
【作者】李航；
【导师】陈海泉；
【作者基本信息】复旦大学，临床医学（专业学位），2013，博士
【关键词】Lungadenocarcinoma；smokers；driver；mutations；

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