汉语语言中枢的多模态技术研究及其在外科手术定位中的应用

【摘要】近年,人类对脑功能的研究越来越重视。2013年初,美国和欧盟都推出了“人脑计划”,希望通过10年绘制出人脑活动图。语言是人脑独有的高级认知功能。人类的一切心理活动都离不开语言。当前,脑病变患者对医疗质量的要求日益提高,已不再是一味地追求生存,而是更加注重有尊严有质量的生活。由于存在个体差异和受病变所致的脑功能移位、重组(reorganization)或塑形(plasticity),神经外科手术借助传统解剖标志来定位脑语言功能区,不仅不准确,而且可误脑语言皮质和语言网络,导致术后病人失语及认知障碍。因此,迫切需要寻找效的技术以实现语言区的精确定位。然而,既往绝大多数语言定位的理论都是基于英语等拼音字母语言的研究结果,迄今,对汉语的语言定位仍缺乏系统的研究。因此,通过探索语言定位的新技术以及汉语语言分布和语言网络既有助于拓宽现有的语言定位手段,又可以从宏观上了解汉语语言的定位和分布特点。本论文基于多模态的技术手段(术中皮质电刺激、任务态功能磁共振、静息态功能磁共振、弥散张量成像、术中磁共振),在国人汉语人群中进行了一系列探索和研究。第一部分通过55例患者的功能预后证实了唤醒麻醉下术中皮质电刺激(金标准)定位语言中枢的可靠性,这是后面两部分研究的立论基础；第二部分提出了3种语言定位新技术和新方法,并经金标准验证,实现了技术创新；第三部分构建了基于功能磁共振和电生理的汉语语言分布图和语言网络,实现了理论创新。第一部分：3TiMRI环境下唤醒麻醉联合术中语言皮质定位技术在语言区脑胶质瘤手术中的应用唤醒手术和术中MRI两种技术已被广泛应用于临床,其应用的可靠性和有效性并分别得到证实。可是,两种复杂技术联合应用的经验和报道却比较有限。我们在论文中报道了本单位在术中MRI环境下进行唤醒手术的经验和方法并且定量的评估了对语言区肿瘤患者的功能预后以及切除程度的影响。共55例(从2010年12月-2012年12月)语言区的脑胶质瘤患者纳入本研究。切除程度的评估通过体积分析法实现,语言的评估采用汉语失语症检查表。手术中MRI扫描采用局部铺巾法,语言皮质定位采用自行研制的唤醒麻醉脑功能刺激设备(专利号：201220303939.1)。结果发现,共有22名患者(40%)在术后1周出现近期语言障碍,只有2名患者(3.6%)出现永久性(术后6月)语言障碍。由于术中MRI的参与,55名患者肿瘤的全切率从34.5%增加到63.6%。其中共有23名(41.8%)患者在术中MRI扫描后获得进一步的切除。中位切除程度从91.6%(范围45.7%-99.0%)增加到100%(范围74.0%-100%),并具有统计学意义(P<0.01)。局部铺巾法不仅达到无菌手术操作要求,而且能够满足术中MRI扫描要求和克服唤醒麻醉的气道管理难题。没有发生与铺巾法有关的并发症。脑功能刺激装置显著提高了唤醒手术的工作效率。本部分结果表明1)联合术中MRI以及语言皮质定位两项技术应用于语言区肿瘤手术有助于语言功能的保护的同时提高全切率；2)基于大样本的病例预后随访证实唤醒麻醉下的术中语言皮质定位是可靠的。第二部分:汉语语言中枢定位的技术创新术中语言皮质定位技术是语言定位公认的金标准。然而,该技术具有下列不足,一是无法用于术前的计划,且无法直观的显示与肿瘤的位置关系；二是只局限在骨窗有限的范围内,无法全面的显示整体语言网络；三是需要患者的配合,无法应用于儿童以及语言障碍或不合作患者。因此,迫切需要寻找和探索新的语言定位手段以弥补现有定位手段的不足。本部分基于三种不同的影像学模态(弥散张量成像,任务态fMRI,静息态fMRI),分别针对外科手术目前应用的不足和缺陷,提出了三种语言定位的新技术和新方法。第一种技术,将弓状束纤维示踪技术应用于额叶皮质的定位,并通过金标准对其定位的准确性进行验证,定位的灵敏度是70.0%,特异度是97.6%,如果将弓状束周围1厘米作为标准,灵敏度和特异度分别为90.0%和96.0%,特异度未明显下降的前提下灵敏度得到极大的提高。第二种技术,我们将任务态fMRI与术中MRI结合,首先提出唤醒麻醉下术中功能磁共振技术,克服了术前fMRI的脑移位问题。本论文探索了该技术定位的可行性,并在个体病例上通过电生理结果验证了其可靠性。第三种是方法学的创新,独立成分分析法进行静息态fMRI分析的最大难题就是需要人为的判断各个成分,我们引入了d’(d-prime)的计算方法成功的实现了分别基于组水平和个体水平的语言成分的筛选,同时将该技术应用于肿瘤患者进行语言区定位,初步证实了该方法的可行性。第三部分:基于功能磁共振和电生理的汉语语言皮质分布图和语言网络的建立越来越多的证据表明汉语语言的处理不同英语等语言。由于语言的复杂性和缺乏动物模型,现有的汉语语言的研究基本都局限于功能神经影像的研究。神经外科是唯一可以实现与大脑“面对面”交流的学科,这也就提供了一个独特的机会通过术中语言皮质定位技术构建汉语语言的分布图和拓扑结构。本部分我们首先分别构建了脑胶质瘤患者三种任务模式(图片命名,动词产生和默读诗歌)和正常志愿者的一种任务模式(图片命名)的fMRI的语言分布图；接下来,通过将55例患者术中语言皮质电刺激的阳性位点进行合成,分别得到言语中止、命名性失语和阅读性失语的皮质分布图；最后,以电生理的阳性位点作为种子点,通过功能连接,构建基于金标准的汉语语言静息网络。本部分的结果表明1)中央前回腹侧部(BA6区的腹侧部)和额叶岛盖部(BA44)对语言的产生具有至关重要的作用。我们推断中央前回腹侧部以及岛盖部应当是语言产生的核心区域,较传统的broca区要后移；2)左侧额中回(BA9区)在汉语的电生理定位中较英语更易出现语言任务的中止,证实BA9区是汉语语言处理中的一个特殊的节点；3)汉语的语言分布范围较印欧语系更加广泛,个体差异更大；4)单一一种任务的fMRI进行语言定位仍存缺陷,联合多种任务进行定位可提高可靠性；5)基于金标准构建汉语语言静息网络是可行的,可能更接近真实的语言网络。结论本论文围绕转化医学对汉语语言定位开展了一系列的研究,主要结论和价值如下：1、通过多模态技术构建了汉语语言分布图和网络,发现了汉语语言的特殊性与共性,为汉语语言区手术提供理论指导。2、通过技术和方法的创新,提出了多种可行且可靠的新技术方案进行语言定位,为语言定位提供技术指导。3、基于语言定位的复杂性,单一的定位方案并不可靠,可通过多模态技术互相验证。创新点1、首次报道唤醒手术和术中高场强MRI在语言区肿瘤的联合应用(国内首次)2、首次通过电生理验证了弓状束纤维示踪定位汉语额叶语言区的有效性(国际首次)3、首次提出唤醒麻醉下术中功能磁共振(ai-fMRI)的概念并应用于临床,证实了其可行性与可靠性(国际首次)4、首次建立基于独立成分分析法的语言网络自动筛选方法并应用于个体(国际首次)5、首次建立具有自主知识产权的汉语语言皮质分布图(国际首次)6、首次建立基于电生理的汉语语言静息网络(国际首次)
【作者】路俊锋；
【导师】周良辅；
【作者基本信息】复旦大学，外科学（专业学位），2013，博士
【关键词】语言；汉语；脑功能定位；胶质瘤；直接皮质电刺激；功能磁共振；术中磁共振；

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