β-catenin表达丰度扰动对Apc缺陷型造血干细胞生存与功能的影响研究

【摘要】抑癌基因AP(Adenomatouspolyposiscoli.)通过Wnnt信号级联作用参与结肠癌的发生和发展。此外,Apc还参与细胞多种生物学功能,如细胞迁移和粘附、纺锤体组装和染色体分离。本实验室先前的研究首次阐明了Apc在成体造血系统中的重要作用。研究结果表明,在体内条件敲除Apc可以显著增加造血干细胞和造血祖细胞(HSCs/HPCs)的细胞凋亡,并且加速细胞周期进程,最终导致细胞迅速消失并造成骨髓衰竭。另外,我们发现Apc缺失还可引发髓系祖细胞(CMP、GMP和MEP)及淋巴系祖细胞的衰竭。Apc敲除后Cdkn1a、Cdkn1b和Mcl1的表达水平显著下降。上述结果说明Apc在维持HSC和HPC的存活方面起到重要作用。然而在HSCs/HPCs中调控Apc功能的分子机制尚不清楚。通过遗传学的方法,我们证明了β-catenin失活可以挽救Apc缺失引起的HSCs/HPCs衰竭,进而防止Apc缺失的小鼠诱发骨髓衰竭,挽救小鼠生命。β-catenin缺失可以抑制Apc缺失小鼠HSCs/HPCs的过度增殖和凋亡,以及它们在髓细胞和红细胞分化中的缺陷。另外,β-catenin缺失可以逆转LSKs中由Apc缺失引起的Cdknla,Cdknlb和Mcl1的下调。在长期造血干细胞功能学实验中,Apc和β-catenin均缺失小鼠的HSCs与β-catenin缺失及对照组相比拥有显著增强的自我更新能力。除了调控Wnt/β-catenin信号通路,Apc还在293T细胞和结肠癌细胞中负调控mTOR信号通路[1,2]。我们建立了动物模型来验证在造血细胞中Apc缺失是否可以激活mTOR信号通路,从而协助Apc缺陷引发造血干细胞枯竭。但是,我们发现骨髓细胞和Lin-细胞中敲除Apc并不能激活mTOR信号通路,mTOR信号通路的抑制剂雷帕霉素(rapamycin)也不能使Apc缺陷的小鼠免于骨髓衰竭。这说明在造血细胞中Apc缺失并不能激活mTOR信号通路。综上所述,我们的发现说明Apc主要通过β-catenin介导的途径调控HSCs/HPCs的存活、增殖及分化。同时也说明包含β-catenin在内的多个Apc下游靶标可能协同调节HSC的自我更新。
【作者】李文姝；
【导师】余龙；
【作者基本信息】复旦大学，遗传学，2013，博士
【关键词】造血干细胞的；Apc；β-catenin；mTOR；

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