支持细胞依赖的结构和功能对小鼠生殖细胞发育影响的研究

【摘要】精子发生包括精原干细胞自我更新和分化、精母细胞减数分裂和精子细胞变态形成精子等,是一系列连续不断的过程,其中任何一个过程发生异常,都会导致精子形成减少(如临床上常见的少精子症)乃至无法形成(如临床上常见的无精子症)等,从而引发不育。在精子发生过程中所有阶段的生殖细胞细胞均要与睾丸体细胞——支持细胞保持直接接触,并依赖于支持细胞所提供的结构支持、信号调控和微环境等。但是在精子发生过程中,支持细胞通过那些机制以及如何调节各阶段生殖细胞的发育目前并不清楚。本课题以睾丸支持细胞中不同基因(Cdh2、Cx43、Racl和Npat)的特异性敲除小鼠为模型,研究细胞连接、细胞通讯和精子发生微环境等对生殖细胞发育的影响及作用机制。本论文研究发现,在小鼠睾丸生殖细胞中,血睾屏障粘附连接蛋白Cdh2的缺失并不影响精子发生,但支持细胞中特异敲除Cdh2则会导致血睾屏障功能异常、减数分裂过程延滞、细胞凋亡增加和大量精母细胞提前脱落,最终导致精子数目减少、小鼠生育力下降；而当小鼠支持细胞中Cdh2与缝隙连接基因Cx43同时敲除后,精子发生异常与Cdh2和Cx43单独敲除时并不完全一致,表明血睾屏障不同组分之间(如缝隙连接和锚定连接)是以各自独立的方式共同调节精子发生,并且这种调节可能与支持细胞中β-catenin的表达变化有关；此外,生殖细胞(包括未穿过血睾屏障的精原干细胞或精原细胞)中的Racl并不是精子发生的必需蛋白质,但支持细胞Racl缺失会导致支持细胞数目减少、细胞骨架等结构破坏,引发细线期细胞凋亡、减数分裂进程受阻,进而造成减数分裂前期细胞减少,最终导致精子发生异常；在胚胎期支持细胞中特异敲除Npat会导致曲细精管数减少、睾丸退化。论文研究结果表明,支持细胞对生殖细胞发育的不同阶段都有影响：如Npat维持性原细胞的存活；Cdh2和Cx43在支持细胞中同时敲除则会导致精原干细胞分化异常和精母细胞脱落；支持细胞Racl决定青春期精母细胞的存活；而Cdh2在支持细胞中敲除会引起精母细胞提前脱落。而任何阶段生殖细胞发育的异常,都会造成精子发生障碍,最终导致小鼠生育力下降或不育。总之,本论文通过研究支持细胞基因特异性敲除小鼠模型,发现支持细胞在精子发生过程中具有重要的作用,精子发生所依赖的细胞连接、细胞通讯和微环境的改变会导致生殖细胞发育异常,最终导致生育障碍。这些发现为阐明少精子症、无精子症等人类精子发生异常的发病机理提供了新的理论基础,并为诊断、治疗人类不育提供了新思路。
【作者】江小华；
【导师】史庆华；
【作者基本信息】中国科学技术大学，细胞生物学，2014，博士
【关键词】精子发生；支持细胞；血睾屏障；条件性基因敲除；生殖细胞发育减数分裂；

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