慢病毒介导的RNA干扰GDNF表达对大鼠乳腺癌致骨癌痛疗效的研究

慢病毒介导的RNA干扰GDNF表达对大鼠乳腺癌致骨癌痛疗效的研究

作者:师大云端图书馆 时间:2015-10-22 分类:期刊论文 喜欢:2721
师大云端图书馆

【摘要】背景:骨癌痛在临床上很常见,但机制尚不明确,目前的临床治疗手段多为药物治疗,远不能满足患者的需求,学者们转而寻求生物治疗。本研究旨在探索骨癌痛的发生机制,以期寻求新的镇痛方法。目的:1)复制大鼠乳腺癌致胫骨骨癌痛的动物模型;2)构建胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)shRNA慢病毒重组体;3)研究shRNA-GDNF对乳腺癌致骨转移癌痛的疗效;4)研究shRNA-GDNF镇痛的可能机制。方法:1)复制大鼠乳腺癌致胫骨骨癌痛的动物痛模型,从疼痛行为学、骨损害形态学的角度来检验评价模型;2)设计、构建慢病毒包装的RNA干扰GDNF重组体;3)选择骨癌痛模型复制成功的大鼠行鞘内置管,随机分为四组,分别给予鞘内注射:生理盐水;慢病毒包装的RNA干扰GDNF重组体(psiHIV-GDNF-mU6);慢病毒空载体(psiHIV-U6);以及吗啡。比较给药前、后7d、14d时的大鼠热痛阈、机械痛阈的变化。4)应用免疫荧光染色、RT-PCR及Western-blot等技术检测GDNF及星形胶质细胞标志物GFAP.疼痛相关调质P物质(SP)、降钙素基因相关肽(CGRP)和疼痛下游信号分子PERK、c-fos的表达水平。结果:1)大鼠乳腺癌致胫骨骨癌痛的动物模型复制成功;2)慢病毒包装的RNA干扰GDNF重组体构建成功;3)注药后7d时,各组机械痛结果无差异。注药后14d时,Lv-shRNA-GDNF组、吗啡组机械痛阈值明显较生理盐水组及空载体对照组延长。注药后7d、14d时Lv-shRNA-GDNF组与吗啡组温痛觉阈值较生理盐水组及空载体对照组明显延长。4)骨癌痛大鼠脊髓星形胶质细胞显著活化,GFAP在生理盐水组及空载体组表达增高,Lv-shRNA-GDNF组与吗啡组表达下降至正常水平.5)GDNFRNA干扰表达有效,GDNF表达水平显著下降,Lv-shRNA-GDNF组与吗啡组镇痛效果相似。6)疼痛相关分子SP、CGRP、c-fos以及PERK呈现一致变化趋势,在生理盐水组及空载体组表达增高,Lv-shRNA-GDNF组与吗啡组表达下降至正常水平。结论:1)大鼠乳腺癌致胫骨骨癌痛的动物模型是有效的骨癌痛模型,同时再现了骨癌痛骨破坏和疼痛行为学变化的特点。2)骨癌痛大鼠脊髓星形胶质细胞显著活化。3)慢病毒包装的RNA干扰GDNF鞘内注射对大鼠骨癌痛的治疗是有效的。4)星形胶质细胞活化释放的GDNF、疼痛相关分子SP、CGRP等以及ERK/MAPK通路引发级联放大的正反馈效应可能是骨癌痛形成痛敏的发病基础。
【作者】孟馥芬;
【导师】王喜艳;王廷华;
【作者基本信息】新疆医科大学,外科学(专业学位),2013,博士
【关键词】骨癌痛;胶质细胞源性神经营养因子;RNA干扰;慢病毒;星形胶质细胞;

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