维吾尔族高尿酸血症相关基因的多态性及与环境交互作用研究

【摘要】目的：高尿酸血症(HUA)不仅诱发尿酸性肾病、痛风性关节炎、尿石症、痛风,还常与肥胖、糖尿病、脂代谢紊乱及高血压等疾病并存。本研究的目的在于了解新疆维吾尔族人群代谢性疾病的患病现况及相关危险因素,并分析尿酸与相关代谢性疾病之间的关系。尿酸盐的转运和排泄在高尿酸血症的发病中起着关键作用,进一步探讨尿酸转运相关基因SLC17A1、SLC22A11以及SLC16A9的多态性与高尿酸血症的相关性,揭示遗传和环境因素在新疆维吾尔族人群高尿酸血症发生发展中的作用,为HUA的防治提供科学依据。方法：1.本研究连续收集2011年7月至2013年6月新疆医科大学第一附属医院、喀什地区第一人民医院体检中心的2214例维吾尔族体检人群做为研究对象进行问卷调查、体格检查及生化指标检测,统计不同年龄、不同性别人群的代谢性疾病的患病率,并分析尿酸与相关代谢性疾病的关系。2.采用病例-对照研究的方法,在住院病人中收集高尿酸血症患者1031例,体检中心筛选对照1027例,采用SequenomMassARRAYSNP技术检测HUA组及对照组的尿酸排泄相关基因SLC17A1、SLC22A11和SLC16A9的15个SNP位点,通过Hardy-weinbeurg遗传平衡定律分析维吾尔族各基因型的代表性；基因变异及与HUA以及其他指标的关联。3.收集病例对照研究流行病学资料和SNP位点数据,采用叉生分析来分析基因-基因、基因-环境的交互作用。以主成分分析法和广义多因子降维法(GMDR)为基础,采用降维分析的策略,探讨SLC17A1、SLC22A11和SLC16A9基因多态性及其交互作用与HUA发生的关系。结果：1.①代谢综合征、高尿酸血症现患病率为31.6%、8.2%。随着尿酸水平的增高,有冠心病、高血糖、高血压、中心型肥胖、血脂紊乱人群也呈上升趋势。血压、血糖、糖化血红蛋白、甘油三脂、总胆固醇、载脂蛋白A、LDL、BMI和腰臀比随着尿酸水平的增高,逐渐增高；HDL逐渐降低。②代谢性疾病组份累计后高尿酸血症检出率依次增高(χ2=222.84,P<0.001)。随着尿酸浓度的升高,MS的检出率也呈现逐渐增高。(χ2=317.99,P<0.001)。③代谢综合征危险因素的Logistic多元回归分析,危险因素OR值最大的依次为：腰臀比,OR值：7.639(95%CI1.744-33.466)；患冠心病,OR值：2.784(95%CI1.718-4.510)；尿酸高,OR值：2.155(95%CI1.457-3.188)；吸烟,OR值：1.437(95%CI1.071-1.927)；代谢性疾病家族史,OR值：1.333(95%CI1.044-1.703)；有工作压力,OR值：1.290(95%CI1.021-1.631);BMI,OR值：1.146(95%CI1.112-1.181)。锻炼身体为保护性因素,OR值为0.472(95%CI0.370-0.604)；食盐量较少为保护性因素,OR值：0.793(95%CI0.662-0.949)。④高尿酸血症危险因素的Logistic多元回归分析,校正了年龄、性别、受教育程度、来源地影响后,饮酒患高尿酸血症风险的OR值为1.366(95%CI1.123-1.663)；有工作压力患高尿酸血症风险的OR值为1.136(95%CI0.795-0.922),吸烟患HUA的风险OR值为1.727(95%CI1.496-1.966)；患高血压的OR值为1.669(95%CI1.129-2.466)。2.病例对照研究中①病例组的BMI、腰围、收缩压、血糖、甘油三酯指标水平均高于对照组(P<0.05),但胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白低于对照组(P<0.05)；②男性的尿酸与BMI、腰围、FPG呈正相关关系,与HDL-C呈负相关；女性的尿酸和腰围、SBP、FPG、TG呈正相关关系,与TC、HDL-C、DBP、SBP呈负相关关系(P<0.05)；③病例组的肥胖、高血压、高血糖、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症、高脂血症、代谢综合征的患病率均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),且高尿酸血症的检出率随着代谢性异常组分数的增加而升高；④对SLC17A1基因7个位点的基因型和等位基因在高尿酸组和对照组间的比较发现rs9467596位点的CT基因型具有较高的高尿酸血症发病风险(OR=1.334,95%CI=1.082～1.644)。rs3923位点的GA基因型具有较高的高尿酸血症发病风险(OR=1.339,95%CI=1.092～1.643)。rs1179086位点显示TA基因型较TT基因型具有较高的高尿酸血症发病风险(OR=1.246,95%CI=1.020～1.523)。rs2096386位点显示TC基因型具有较高的高尿酸血症发病风险(OR=1.242,95%CI=1.015～1.519)。提示rs9467596、rs3923、rs1179086和rs2096386与高尿酸血症的发生可能有关联。(P<0.05)；⑤对SLC22A11基因4个位点的基因型和等位基因在高尿酸组和对照组进行比较,发现rs1783811位点病例组携带A等位基因的频率显著高于对照组,差异有统计学意义(χ2=4.787,P=0.029),提示rs1783811位点基因多态性与高尿酸血症的发生可能有关联。⑥对SLC16A9基因rs1171614位点的基因型和等位基因在高尿酸组和对照组间的比较显示AG基因型、AA基因型具有较高的高尿酸血症发病风险OR=1.991,95%CI(1.032-3.842);OR=1.37,95%CI(0.694-2.705),rs4948351点显示出TT和CT基因型具有更高的高尿酸血症发病风险OR=1.453,95%CI(1.079-1.957)、OR=1.353,95%CI(1.007-1.818)其基因型频率在高尿酸血症组与对照组间差异有统计学意义(P=0.034)提示rs1171614和rs4948351与高尿酸血症的发生有关联。⑦Logistic回归调整收入和文化程度,结果显示高血压、高血糖、血脂紊乱、rs9467596位点突变为高尿酸血症的危险因素,其OR分别为4.016(95%CI为1.984-8.129)、2.448(95%CI为1.143-5.242)、12.576(95%CI为1.576-10.346)、1.623(95%CI为1.132-3.599)、2.936(95%CI为1.014-8.503)、9.050(95%CI为4.151-19.733)、3.429(95%CI为1.566-7.507)；而rs1783811为高尿酸血症的保护因素,其OR值为,0.312(95%CI为0.113-0.862),(P<0.05)。3.对于第二部分研究获得的数据进行进一步的分析表明：①基于主成分分析的条件logistic回归,将提取的6个主成分用于构建条件Logistic回归模型,结果显示SLC16A9-rs117614(P=0.008)和SLC17Al-rs946759(P=0.018)和高尿酸血症有统计学关联。②对于SLC16A9和SLC17A1通过叉生分析共筛选出2个具有统计学意义的交互作用：基于相加模型SLC16A9-rs1171614和SLC17Al-rs1179086交互具有统计学意义(U=2.301,P<0.05);SLC16A9-rs1171614和SLC17Al-rs2096386交互具有统计学意义(U=2.341,P<0.05)。对于SLC16A9和SLC22Al1通过2×4叉生分析未筛未选出具有统计学意义的交互作用的模型。对于SLC17A19和SLC22Al1通过2×4叉生分析,进行模型的统计学检验后基于相乘模型发现SLC17Al-rs9467596和SLC22Al1-rs1783811有统计学意义的交互(ORint=1.13,P<0.05);SLC16A9-rs1171614和吸烟有交互作用表明有相乘模型的正交互作用(OR>1,P<0.05)SLC17Al-rs1179806(ORint=1.50,P<0.05)、SLC17A1-rs2096386(ORint=1.21,P<0.05)和饮酒交互作用OR>1,表明有相乘模型的正交互作用。③基于广义多因子降维法的基因-基因交互作用分析,发现3因子模型(SLC17A1-rs1165196、SLC16A9-1776046和SLC16A9-rs2242206基因)具有更高的交叉验证一致性和检验样本准确度作为最佳模型。环境-基因的GMDR分析的最佳模型即(SLC17A1-rs165196、吸烟、饮酒)的交互作用模型。结论：1.代谢性疾病组份累计后高尿酸血症检出率依次增高,随着尿酸浓度的升高,随着尿酸水平的增高,有冠心病、高血糖、高血压、中心型肥胖、血脂紊乱人群也呈上升趋势。高尿酸血症危险因素的Logistic多元回归分析,饮酒、有工作压力、吸烟、患高血压为高尿酸血症的危险因素。2.SLC17A1基因的rs9467596,rs3923、rs1179086、rs2096386位点和SLC22A11基因rs1783811位点、SLC16A9基因的rs1171614、rs4948351位点的单核苷酸突变可能和维吾尔族高尿酸血症有关联。3.基于主成分分析的条件Logistic回归,将提取的6个主成分用于构建条件Logistic回归模型,结果显示SLC16A9-rs117614和SLC17A1-rs946759和高尿酸血症有统计学关联。SLC16A9和SLC17A1通过叉生分析共筛选出2个具有统计学意义的交互作用：基于相加模型SLC16A9-rs1171614与SLC17A1-rs1179086的交互和SLC16A9-rs1171614与SLC17A1-rs2096386的交互具有统计学意义。SLC17A19和SLC22A11通过2×4叉生分析,发现SLC17A1-rs9467596和SLC22A11-rs1783811的交互有统计学意义；SLC16A9-rs1171614和吸烟有有相乘模型的正交互作用；SLC17A1-rs1179806、SLC17A1-rs2096386和饮酒有相乘模型的正交互作用。基于广义多因子降维法的基因-基因交互作用分析,发现3因子模型(SLC17A1-rs1165196、SLC16A9-1776046和SLC16A9-rs2242206基因)具有更高的交叉验证一致性和检验样本准确度作为最佳模型。环境-基因的GMDR分析的最佳模型即(SLC17A1-rs1165196、吸烟、饮酒)的交互作用模型。本研究也进一步证实了SLC16A9、SLC17A1、SLC22A11基因与高尿酸血症的发病机制的关系密切。
【作者】王婷婷；
【导师】姚华；
【作者基本信息】新疆医科大学，劳动卫生与环境卫生学，2014，博士
【关键词】高尿酸血症；交互作用；基因多态性；SLC17A1；SLC22A11；SLC16A9；

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