HDAC2和HDAC4参与TSA对神经病理性疼痛镇痛作用机制的研究

HDAC2和HDAC4参与TSA对神经病理性疼痛镇痛作用机制的研究

作者:师大云端图书馆 时间:2015-07-13 分类:期刊论文 喜欢:3839
师大云端图书馆

【摘要】目的:本课题拟采用坐骨神经结扎(CCI)法构建神经病理性疼痛模型,鞘内注射组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂曲古菌素A(TSA),通过观察大鼠疼痛行为学的改变,验证TSA对神经病理性疼痛大鼠的镇痛作用。并选择性观察HDAC亚型HDAC口HDAC4蛋白酶在CCI大鼠腰段脊髓的动态变化,探讨可能参与神经病理性疼痛表观遗传调控的HDAC亚型。然后通过观察TSA对HDAC2和HDAC4及疼痛相关分子GAD65表达的影响,初步探讨HDAC亚型参与神经病理性疼痛潜在的表观遗传调控通路,为神经病理性疼痛的治疗研究提供一条新思路。方法:1.健康成年雄性SD大鼠,体重220-250g,随机分为4组:Sham+DMSO组、CCI+DMSO组、CCI+TSAlOμg组和CCI+TSA2μg组。CCI组建立左侧CCI模型,sham组仅暴露左侧坐骨神经而不结扎,各组大鼠术后第7天疼痛行为学测定后分别鞘内注射溶剂5%DMSO、TSA10μg和2μg(溶于5%DMSO)。术前1天及术后3、7、10、14、21天分别测定足底机械痛阈和热痛阈,观察鞘内注射TSA对疼痛行为学的改变。2.取健康成年雄性SD大鼠,体重220-250g,随机分为Sham组和CCI组,Sham组仅暴露左侧坐骨神经而不结扎,CCI组建立左侧CCI模型。分别于术前1天及术后3、7、14、21天测定足底机械痛阈和热痛阈,并取大鼠术后3、7、14、21天腰段脊髓(约L4-L6节段)。采用免疫荧光、Western-blot技术测定HDAC2和HDAC4蛋白的动态变化。3.取1中sham+DMSO组(sham组)、CCI+DMSO组(CCI组)和CCI+TSA10μg组(TSA组)三组大鼠术后第10天的腰段脊髓组织。Western-blot法检测大鼠腰段脊髓HDAC2、HDAC4蛋白和GAD65蛋白的表达水平,QPCR法检测大鼠腰段脊髓HDAC2和HDAC4mRNA的水平。结果:1.CCI术后大鼠左后肢机械痛阈和热痛阈值于第7天开始明显降低,第14天达到最低值,与基础值及sham组大鼠痛阈均有明显差异(P<0.05);鞘内注射TSA大剂量(10μg组)可同时缓解CCI大鼠的机械痛敏和热痛敏,且镇痛作用在术后10天时(给药完成1天后)最明显,可持续至14天;而小剂量(2μg组)只在术后10天时减轻了大鼠的机械痛,未缓解大鼠的热痛敏。2.HDAC2和HDAC4阳性细胞广泛分布于大鼠腰段脊髓组织,脊髓灰质的阳性表达远远高于白质,且脊髓背角表达致密。HDAC2蛋白主要位于神经元细胞核内,在星形胶质细胞和小胶质细胞中几乎不表达;而HDAC4主要位于神经元胞质。CCI大鼠腰段脊髓HDAC2和HDAC4蛋白水平较sham组明显增高(P<0.05),且蛋白水平随疼痛行为的发展而动态变化。3.CCI组与sham组相比,HDAC2和HDAC4蛋白表达量及mRNA相对表达量明显增高(P<0.05)。TSA组与CCI组相比,HDAC2和HDAC4蛋白量降低(P<0.05),HDAC2和HDAC4mRNA相对表达量差异无统计学意义(P>0.05)。CCI组大鼠腰段脊髓GAD65蛋白表达量较sham组明显降低(P<0.05),而TSA组GAD65蛋白量较CCI组增高(P<0.05)。结论:1.鞘内注射曲古菌素A(TSA)可缓解坐骨神经慢性缩窄性损伤(CCI)导致的神经病理性疼痛大鼠的机械痛敏和热痛敏。2.CCI所致的神经病理性疼痛大鼠腰段脊髓中,HDAC2和HDAC4均有大量表达,且主要表达于神经元细胞内,其中HDAC2主要位于胞核而HDAC4主要位于胞质;HDAC2和HDAC4蛋白表达水平随疼痛行为的发展而发生动态变化。3.鞘内注射TSA可逆转CCI大鼠腰段脊髓]HDAC2和HDAC4蛋白水平的增高。GAD65蛋白在CCI所致的神经病理性疼痛大鼠腰段脊髓中表达下降,而鞘内注射TSA可增高GAD65的蛋白水平.
【作者】欧阳碧函;
【导师】郭曲练;
【作者基本信息】中南大学,临床医学,2014,博士
【关键词】HDAC2;HDAC4;曲古菌素A(TSA);神经病理性疼痛;镇痛;GAD65;

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