难溶性调血脂药物超细颗粒的制备与性能研究

难溶性调血脂药物超细颗粒的制备与性能研究

作者:师大云端图书馆 时间:2016-04-27 分类:期刊论文 喜欢:3256
师大云端图书馆

【摘要】在众多的药物剂型中,口服制剂是最流行的一种,因为对于患者来说,口服给药方式最为方便;而对于生产商来说,口服制剂的生产成本相对较低。口服药物能够被机体吸收的首要前提是在胃肠道内的溶解。然而,目前约有40%正在研发中的药物和约60%直接合成得到的药物由于亲脂性大很难溶于水,这使得此类药物经口服后的生物利用度严重不足或远低于治疗水平。对于具有高渗透性和低溶解度的Ⅱ类难溶性药物而言,口服后在机体内的吸收度主要受其在胃肠道内的溶出速率所限制。因此,如何提高难溶性药物的溶出速率成了人们的研究热点。本论文以难溶性调血脂药物——非诺贝特和吉非罗齐作为研究对象,分别采用反溶剂重结晶法、乳液固化法以及反应重结晶法制备超细药物颗粒,通过减小粒径,以此增加比表面积,从而显著提高药物颗粒的体外溶出速率;同时,对重结晶过程中非诺贝特颗粒的形成机理进行了探索,由此发现了影响颗粒粒径的重要因素及其规律。全文的主要内容和创新点如下:1、提出采用反溶剂重结晶法制备非诺贝特超细颗粒,考察了溶剂一反溶剂体系、溶剂/反溶剂体积比、表面活性剂的种类与用量、非诺贝特溶液浓度、搅拌转速与时间等实验参数对非诺贝特颗粒形貌与大小的影响,通过扫描电子显微镜(SEM)、X-射线衍射(XRD)、傅立叶变换红外光谱分析(FT-IR)、比表面积分析以及溶出实验对非诺贝特颗粒进行表征。实验结果表明,在反溶剂重结晶过程中,以乙醇为溶剂,去离子水为反溶剂,可制备得到平均粒径小于500nm的球形非诺贝特颗粒。所得浆料的混悬性良好,但过滤和离心很难实现浆料的固液分离,而且颗粒尺寸随时间会明显长大。因此,为了得到形貌规则、粒径小的干粉颗粒,实验通过添加表面活性剂—甲基纤维素(MC-M20),以控制药物颗粒的生长和团聚。综合实验结果,确定较优的实验条件为:溶剂/反溶剂体积比为1/10,非诺贝特在乙醇溶液中的浓度为0.035g/ml,搅拌转速为1000rpm,搅拌时间为25min,混合温度为22℃(室温),MC-M20的用量为药物重量的3%。在此条件下,得到的干粉颗粒粒径小于5μm,比表面积为6.57m2/g,约为非诺贝特原料药的26倍。由体外溶出实验结果可知,在第120min时,微粉化非诺贝特颗粒的溶出量为94.4%,是同一时间原料药溶出量的两倍。2、为了能够对颗粒粒径进行有效的控制,初步探讨了反溶液重结晶过程中非诺贝特晶核的形成与生长机理,考察了非诺贝特初始浓度对溶液过饱和度以及溶液过饱和度对非诺贝特颗粒平均粒径的影响,研究了在不同温度、不同陈化时间下颗粒的生长模式。实验结果表明,溶液过饱和度随着非诺贝特初始浓度的升高而增大,促进了药物颗粒的生长。颗粒平均粒径与溶液过饱和度之间的关系满足方程d=367.4+11.22eS/0.7287。此外,非诺贝特颗粒的生长模式符合Ostwald熟化动力学机理,即非诺贝特颗粒的半径与陈化时间的立方根呈线性关系。当体系温度分别为0–2℃和8-10℃时,二者之间的关系可分别用线性回归方程r=181.0+16.29tt1/3和r=277.1+28.9t1/3表示。3、为追求更优的制备方法,以非诺贝特为代表性药物,首次提出了一种适合于制备低熔点(<100℃)难溶性药物超细颗粒的新方法——乳液固化法,着重考察了乳化剂的种类与用量、搅拌方式与时间、冷热相体积比等因素对乳滴大小、乳液稳定性以及非诺贝特颗粒形貌与大小的影响。实验结果表明,以F-127为乳化剂,使非诺贝特在温度≥95℃的热去离子水中自乳化成较稳定的乳液,再将热乳液快速加入搅拌状态下的低温去离子水(约2℃)中,可得到平均粒径小于5μm的超细非诺贝特颗粒,其比表面积为6.23m2/g,约为原料药的25倍,为市售微粉化产品的1.6倍。由体外溶出实验结果可知,在第2.5分钟时,自制微粉化产品的溶出量为18.9%,市售微粉化产品为13.0%,而原料药仅为7.5%;在第120分钟时,自制微粉化产品的溶出量为96.1%,是同一时间市售微粉化产品的1.1倍,原料药的2.5倍。4、针对吉非罗齐是一种弱酸性难溶药物,提出了利用反应重结晶法来制备其超细颗粒,研究了反应体系、酸碱溶液浓度、酸碱溶液体积比、混合温度、干燥方式等实验参数对吉非罗齐颗粒形貌与大小的影响,并确定较优实验条件为:反应体系为NaOH-H2SO4体系,NaOH与H2SO4的浓度分别为0.15和0.225mo1/L,表面活性剂为MC-M20,用量为药物重量的5%,搅拌转速为5000rpm,搅拌时间为30min,反应体系温度为5℃,干燥方式为喷雾-冷冻干燥法。在此条件下得到的吉非罗齐超细干粉颗粒的平均粒径为1.25gm,比表面积为11.02m2/g,约为原料药的6倍。XRD和FT-IR分析结果表明,吉非罗齐超细干粉颗粒与原料药具有相同的晶型、结构和成份,但微粉化产品的结晶度明显低于原料药。体外溶出实验表明,在第120分钟时,微粉化产品的溶出量为91.2%,而此时吉非罗齐原料药的溶出量仅为23.6%。
【作者】黄巧萍;
【导师】陈建峰;
【作者基本信息】北京化工大学,化学工程,2008,博士
【关键词】反溶剂重结晶;乳液固化法;反应重结晶;非诺贝特;吉非罗齐;超细药物颗粒;难溶性药物;调血脂药物;

【参考文献】
[1]于梦娇.管道低频噪声主动控制系统的DSP实现[D].哈尔滨工业大学,仪器科学与技术,2013,硕士.
[2]王利民,钱生越,杨建平,凌小燕.论农业机械化与农业现代化协调发展[J].中国农机化.2003(03)
[3]张进之.压力AGC系统与其它厚控系统共用的相关性分析[J].冶金自动化,1987,06:47-50+53.
[4]白嵩.醛固酮对豚鼠心脏电生理影响[D].河北医科大学,药理学,2013,硕士.
[5]黄雁玲.当前我国网络失范及其社会控制[D].广西师范大学,马克思主义哲学,2003,硕士.
[6]尹淑金.高血压肾病文献评价及健康行为影响因素的调查研究[D].广州中医药大学,中医内科学(专业学位),2013,硕士.
[7]赵刚.基于VMware vSphere的虚拟化架构的研究与实现[D].中国地质大学(北京),计算机技术,2013,硕士.
[8]刘婧.基于符号学的旗袍主题丝巾纹样设计研究[D].浙江理工大学,艺术设计(专业学位),2013,硕士.
[9]徐丹.中小学教师教育技术能力“学研训一体化”发展模式研究[D].沈阳师范大学,教育技术学,2014,硕士.
[10]杨主格.中国电视新闻评论节目的话语转变[D].辽宁大学,新闻学,2012,硕士.
[11]赵鹏,倪志伟.地理信息系统中SDM和CBR的应用研究[J].安徽大学学报(自然科学版),2005,06:18-21.
[12]酉琪.金纳米粒子的形貌控制、自组装及SERS研究[D].西安建筑科技大学,冶金物理化学,2013,硕士.
[13]余仲宣.LT-1型动态轨道衡数字仪[J].冶金自动化,1982,06:24-29.
[14]武国强.森林旅游对雾灵山自然保护区植物、节肢动物多样性的影响研究[D].河北农业大学,森林保护学,2004,硕士.
[15]蒋君宝.基于序列多信息融合的蛋白质亚细胞定位预测方法研究[D].湖南大学,计算机科学与技术,2011,硕士.
[16]王健.管道在线超声波腐蚀监测技术的研究[D].沈阳工业大学,测试计量技术及仪器,2013,硕士.
[17]华汉巨.靶向性肿瘤增殖病毒的构建[D].浙江大学,肿瘤学,2004,硕士.
[18]赵阳阳.论《聊斋志异》“冯评”的个性色彩与历史地位[D].湖北师范学院,文艺学,2013,硕士.
[19]薛慧.铁磁共振磁交换力显微镜的极微弱磁信息测量研究[D].中北大学,精密仪器及机械,2014,硕士.
[20]卢艺楠.基于拉曼光谱的PX装置产品杂质含量在线分析[D].浙江大学,控制科学与工程,2014,硕士.
[21]李亚飞,刘业政.Web挖掘的体系研究[J].合肥工业大学学报(自然科学版),2004,03:305-309.
[22]龚涛.中国对外劳务输出行业现状与人员安全风险研究[D].上海外国语大学,国际政治,2013,硕士.
[23]王伟伟.脐血CIK细胞对非霍奇金淋巴瘤的体外杀伤作用及机制的研究[D].河北医科大学,儿科学,2013,硕士.
[24]吴栋栋.聚苯胺复合材料涂层的合成及其对神经电极界面性能的影响[D].上海交通大学,机械工程,2014,硕士.
[25]李鹏,张保会,汪成根,郝治国,程临燕,薄志谦.基于模型预测的分布式电压协调控制[J].电力系统自动化,2010,11:8-12.
[26]张垚.TJ银行授信风险审查中企业财务分析应用研究[D].河北工业大学,工商管理,2013,硕士.
[27]张选泽.利用卫星观测MSU数据评估CMIP5中气候模式模拟的大气温度趋势[D].兰州大学,气象学,2013,硕士.
[28]吴滨.开放条件下工业发展战略研究思路探讨[D].中国社会科学院研究生院,产业经济学,2003,硕士.
[29]韩瑞英.小康社会与农民问题[D].西安建筑科技大学,科学技术哲学,2004,硕士.
[30]郑霄龙.低品位热驱动跨临界CO2-[emim][Tf2N]吸收式制冷循环特性理论研究[D].内蒙古科技大学,供热、供燃气、通风及空调工程,2014,硕士.
[31]刘恋.多元 整合 创新[D].湖南师范大学,学科教学(专业学位),2014,硕士.
[32]王福萍.自噬相关基因Beclin1和Atg5在上皮性卵巢癌中的表达及临床意义[D].苏州大学,妇产科学,2013,硕士.
[33]李希文.液压系统的污染控制[J].航空工艺技术.1991(01)
[34]吴晓辉.颅脑损伤后脑糖代谢及神经特异性标志物相关研究[D].重庆医科大学,神经外科学,2014,博士.
[35]闫中蕾.胀缩性裂隙土边坡渗流稳定分析及边坡稳定性预测研究[D].江苏科技大学,结构工程,2013,硕士.
[36]张媛.巢湖区域文化研究[D].安徽大学,人类学,2014,硕士.
[37]王旭晨.我国养老机构多元化问题研究[D].山东财经大学,社会保障学,2014,硕士.
[38]崔存仓.锌-空气电池空气电极的制备及研究[D].哈尔滨工业大学,化学工程,2013,硕士.
[39]王晶晶.重庆苗族习惯法的价值评价研究[D].西南大学,民商法,2013,硕士.
[40]熊玲,王长裕.武汉市城市轨道交通建设规划[J].现代城市轨道交通.2004(03)
[41]梅继兰.二氧化钛负载的多金属氧酸盐微米管的制备和光催化性质的研究[D].东北师范大学,2014.
[42]张艳,张庆灵,李琴.时滞T-S模糊系统的无源控制器设计[J].自动化学报,2009,03:328-331.
[43]李洋.制药工业地块地下水污染及现场修复技术效果评价[D].华东理工大学,安全工程,2012,硕士.
[44]郑惠方.东北二人转的文化人类学解读[D].西北师范大学,中国现当代文学,2013,硕士.
[45]周暾.中国古典文学中的“以悲为美”及其生成[D].湖南师范大学,文艺学,2014,硕士.
[46]张溶冰,曹渠江.基于XML/A的Web商务智能实现[J].计算机与现代化,2004,09:66-68.
[47]张志伟.85例外阴癌的临床分析[D].吉林大学,临床医学,2013,硕士.
[48]杨杰锋.中药注射剂安全性再评价管理探究及对策[D].山东大学,制药工程(专业学位),2012,硕士.
[49]黄云.核电高压容器强力高效砂带磨削方法及应用研究[D].重庆大学,2009.
[50]杨鹏.负性协同刺激分子B7-H1在人结直肠癌表达的调控机制[D].苏州大学,免疫学,2012,硕士.

相关推荐
更多