柳穿鱼黄素诱导细胞凋亡的机制研究

【摘要】柳穿鱼黄素是黄酮类的化合物,主要存在于大蓟科飞机草等植物当中。柳穿鱼黄素具有促凋亡的活性,但目前其促凋亡活性的机制还不是很清楚。孤儿核受体Nur-77的经典的促凋亡机制是Nur-77出核后定位到线粒体上,并与bcl-2相互作用,引发线粒体介导的细胞凋亡。论文中我们发现柳穿鱼黄素能够通过影响Nur-77的亚细胞定位来调节Nur-77/bcl-2介导的凋亡通路。我们的数据显示,柳穿鱼黄素能够有效的激活JNK信号通路,并通过JNK信号通路磷酸化Nur-77,而Nur-77磷酸化是Nur-77出核的必要条件。使用JNK的抑制剂可以明显的减弱柳穿鱼黄素对Nur-77的磷酸化,以及柳穿鱼黄素引起的细胞凋亡。我们的研究发现了一个有趣的现象,JNK信号通路的激活以及Nur-77的磷酸化都依赖于核受体RARy的存在。利用siRNA干扰技术,沉默掉RARy后我们发现Nur-77的磷酸化以及JNK信号通路的激活都被明显的减弱。RARy与Nur-77存在着密切的调控关系,我们发现在不同的细胞系中转入外援的RARy都能够在不同程度上上调Nur-77的水平。本论文数据显示RARy可以稳定Nur-77的蛋白水平。二者之间存在直接的相互作用,并且柳穿鱼黄素可以加强这一作用。柳穿鱼黄素诱导的细胞凋亡也是依赖于Nur-77的出核,我们使用LMB抑制Nur-77的出核后发现,柳穿鱼黄素诱导的细胞凋亡也被明显的削弱。我们的数据还显示Nur-77出核定位到线粒体上使Bcl-2减少,释放出有活性的Bax从而影响线粒体的膜电位释放细胞色素C。综上所述,JNK的激活和RARγ在柳穿鱼黄素诱导的Nur-77出核后转位到线粒体的通路中,扮演着重要的角色。并且柳穿鱼黄素能够调节Nur-77介导的细胞凋亡通路。我们的研究为RARy/Nur-77为靶点的药物研发提供了新的思路。
【作者】王帝；
【导师】曾锦章；
【作者基本信息】厦门大学，化学生物学，2014，硕士
【关键词】柳穿鱼黄素；RAR_γ；Nur-77；

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