慢性HBV感染者肝脏组织学中重度肝纤维化的危险因素和预测因素的临床研究

【摘要】目的了解慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者,特别是谷丙转氨酶(ALT)轻度升高(ALT在2倍正常上限值以内)的慢性HBV感染者肝组织学炎症分级和纤维化分期情况。探讨慢性HBV感染者肝组织学炎症分级和纤维化分期与临床指标的相关性,包括与性别、年龄、血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg),乙型肝炎e抗原(HBeAg),血清HBVDNA,ALT,谷草转氨酶(AST),γ谷氨酰转肽酶(GGT),白蛋白(ALB),球蛋白(GLO),凝血酶原国际标准化率(PT-INR),白细胞(WBC),血小板(PLT),肝组织HBsAg和HBcAg表达量,HBVcccDNA等。探讨ALT在2倍正常上限值(ULN)以内的慢性HBV感染者肝组织中重度肝纤维化的危险因素,以便及早行进一步诊治如肝组织学评估,达到早期诊断和治疗目的,阻断或延缓病情进展。探讨ALT<2×ULN的慢性HBV感染者肝组织无或轻度肝纤维化的预测因素,以减少肝穿刺活检术机会,减少感染者由此项检查而带来的风险、痛苦和经济负担。材料与方法研究对象486例未接受过任何抗乙肝病毒药物治疗的慢性HBV感染者,于2010年8月至2014年1月为了解肝组织学病变情况在安徽医科大学第一附属医院感染病科进行肝穿刺活体组织检查术。在肝活检术当天或1周内留取人口学资料、临床和实验室资料,包括年龄、性别、酒精摄入量、家族史、身高、体重、ALT,AST,GGT,PT-INR,ALB,GLO,PLT,血清HBsAg和HBVDNA,HBeAg等。所有患者HBsAg阳性至少6个月或肝脏病理证实为慢性肝炎。患者如有以下情况将被排除在实验之外,如合并丙型肝炎或丁型肝炎、Wilson’s病、自身免疫肝病、原发性胆汁性肝硬化、大量饮酒(每天酒精摄入男性：30克,女性20克)或明确肝硬化及肝硬化失代偿期和肝癌依据,研究方案符合赫尔辛基宣言,所有患者签署知情同意书。实验室方法所有患者经腹部B超肝脏定位后,采用1秒钟快速穿刺方法(穿刺枪和配套的16G穿刺针,美国Bard公司)获取肝组织,长度为1.2cm-2.2cm(至少包括9个汇管区),10%福尔马林液固定后,石蜡包埋、苏木精-伊红(HE)染色了解肝组织形态、VanGieson氏纤维染色了解纤维化程度,免疫组化了解肝组织中HBcAg和HBsAg表达情况。采用Scheuer’s评分系统对肝组织学进行炎症分级和纤维化分期,炎症分级分为G0-4级,纤维化分期分为S0-4期,中重度(或明显)肝组织纤维化定义纤维化分期S2-4,中重度(或明显)肝组织炎症坏死定义为肝组织炎症分级G2-4；无或轻度肝组织炎症定义为<G2,无或轻度肝纤维化定义为<S2。39例HBV感染者肝穿刺当天在肝穿刺同一部位用FibroScan测量肝硬度值。所有统计由SPSS16.0(美国)统计软件包完成,两个连续变量比较采用t/U检验,计数资料采用卡方检验或Fisher’s确切概率法,两个变量的相关性采用Spearman’s相关系数比较,独立危险因素分析采用多因素Logistic回归分析,受试者工作曲线和曲线下面积用于寻找ALT<2×ULN者预测中重度肝纤维化和无或轻度肝纤维化的变量的截断点。统计学以双侧检验,p值小于0.05为差异有统计学意义。结果486例慢性HBV感染者,男性362例,占74.49%,其中HBeAg阳性248例,HBeAg阴性238例,ALT<2×ULN者占80.66%(392/486)。HBeAg阳性组在血清HBVDNA水平,血清HBsAg水平,PLT,AKP方面要高于HBeAg阴性组,而年龄低于HBeAg阴性组。HBeAg阳性组,中重度炎症坏死和纤维化所占的比例分别为14.11%(35/248)和47.18%(117/248);HBeAg阴性组,中重度炎症坏死和纤维化所占的比例分别为11.76%(28/238)和47.90%(114/238)。肝组织中HBsAg表达的阳性率在HBeAg阳性组和HBeAg阴性组中分别为95.56%和94.54%,而肝组织中HBcAg表达阳性率,HBeAg阳性组明显高于阴性组(为41.53%和10.5%；χ2=60.267,p<0.001)。许多临床指标与肝组织纤维化和炎症相关,在HBeAg阳性组,年龄、PT-INR、AST、GGT与肝纤维化呈明显正相关,而血清HBVDNA、血清HBsAg、HBeAg、PLT、ALB、肝组织HBcAg与肝纤维化呈负相关,而且低PLT和HBeAg,高GGT是中重度肝纤维化的独立危险因素。PT-INR,AST,GGT,肝组织HBcAg与炎症坏死呈明显的正相关,而PLT、HBeAg与炎症坏死呈负相关,而高GGT是中重度肝炎症坏死的独立危险因素。在HBeAg阴性组,PT-INR,AKP,GGT,AST与肝纤维化呈正相关,而ALB,PLT,WBC与肝纤维化呈明显负相关,而且低ALB和PLT,高GGT是中重度纤维化的独立危险因素。PT-INR,GLO,肝组织HBcAg表达量与炎症坏死呈明显的正相关,而PLT与炎症坏死呈负相关,而高GLO和肝组织HBcAg表达量,低PLT是中重度肝炎症坏死的独立危险因素。肝组织HBVcccDNA与炎症坏死分级相关,与纤维化分期不相关。性别、HBeAg状态、肝组织HBsAg表达量与肝组织学改变无明显相关性。在ALT<2×ULN的人群,在HBeAg阳性组,年龄与纤维化呈正相关(r=0.188,p<0.001),其诊断中重度肝纤维化的最佳截断点为29.5岁,年龄30～40岁组与≤30岁比较,中重度肝纤维化比例明显增加(51.92%vs25.27%;χ2=10.334,p=0.001)。肝组织中重度纤维化和炎症坏死比例在ALT<1×ULN和1～2×ULN组之间无显著性差异,而在ALT<20U/L人群无中重度炎症坏死发生。HBVDNA<51og拷贝/ml组中理度纤维化比例明显高于HBVDNA≥5log拷贝/mL组(x2=5.009,p=0.024),特别是年龄大于30岁同时HBVDNA水平<5log10拷贝/mL人群,中重度纤维化比例达80%。中重度纤维化比例在HBVDNA水平(log10拷贝/mL)<4,4-5,5-6,6-7,7-8和>8中分别为100%(6/6),58.82%(10/17),72.72%(24/33),45.45%(15/33),44.66%(46/103)和28.57%(16/56),在ALT<2×ULN人群中,HBVDNA水平与肝纤维化负相关(r=-0.304,p<0.001)。高水平的血清HBsAg和HBVDNA,HBeAg,血小板及白蛋白对无或轻度肝纤维化有较好的预测价值。血清HBsAg和HBVDNA水平均与肝纤维化明显负相关(分别为r=-0.428,p<0.001；r=-0.440,p<0.001),当血清HBsAg水平为12848.87IU/mL时,跃登指数最大,为0.485(AUC=0.755,p<0.001,95%可信区间(CI)：0.682-0.827)；当血清HBVDNA水平为6.651og10拷贝/mL时,跃登指数最大,为0.373(AUC=0.728,p<0.001;95%(21：0.656-0.801),当HBVDNA≥8.441og10拷贝/mL,阳性预测值为100%,阴性预测值为45.86%：当HBeAg水平为584S/C0时,跃登指数最大,为0.525(AUC=0.778,p<0.001,95%CI:0.710～0.847),当HBeAg≥1600S/CO,特异度达100%,但灵敏度只有4.6%。在HBeAg阴性组,肝组织中重度纤维化和炎症坏死随年龄增加或HBVDNA水平升高有增高趋势,但肝组织损伤与年龄或HBVDNA水平无明显相关性。HBVDNA<41og拷贝/mL和HBVDNA≥41og拷贝/mL组问中重度纤维化比例无明显差异(42.48%vs50.57%;X2=1.297,p=0.255)。FibroScan肝硬度值测量对中重度肝纤维化有很好的诊断价值,特别是在ALT<2×ULN的人群,当肝硬度值为7.85kPa时,跃登指数最大,为0.882(AUC=0.946,p<0.001,95%CI:0.862-1.031),阳性预测值为85.71%,阴性预测值为100%。结论慢性HBV感染所致肝组织损伤与临床多因素相关,中重度肝组织炎症和纤维化比例在HBeAg阳性和阴性组无明显差异,但各自的相关因素有差异。在HBeAg阳性人群,PLT,GGT和HBeAg是中重度肝纤维化的独立危险因素；GGT是中重度肝组织炎症坏死的独立危险因素。在HBeAg阴性人群,PLT,GGT和ALB中重度肝纤维化的独立危险因素,而PLT,GLO和肝组织HBcAg表达量是肝组织炎症坏死的独立危险因素。在AL<2×ULN的HBeAg阳性人群,年龄大于30岁,特别是HBVDNA水平低的,即使ALT水平正常,我们推荐立即进行肝组织学评估。当慢性HBV感染者血清HBsAg≥175205IU/mL或血清HBVDNA≥8.44log10拷贝/mL或HBeAg高于1600S/C0时,可暂不予以肝组织学检查,只需密切随访。肝硬度值测量对中重度肝纤维化有较高诊断准确性,肝硬度值多次(2次以上)在11.35kPa可考虑抗病毒治疗。在HBeAg阴性人群或ALT<2×ULNHBeAg阳性人群,ALT与肝纤维化或炎症坏死不相关。目前ALT正常上限值需下调,对判断免疫耐受期HBV感染者,其正常上限建议调至20U/L。HBVDNA水平≥5og10拷贝/mL(HBeAg阳性)或≥4og10拷贝/mL(HBeAg阴性)作为ALT<2×ULN慢性HBV感染者进行抗病毒或肝组织学评估的始动点,这个截点值有待商榷。
【作者】谢琴秀；
【导师】李旭；
【作者基本信息】安徽医科大学，内科学，2014，博士
【关键词】肝纤维化；乙肝e抗原；HBVDNA年龄；谷丙转氨酶；

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