OSA模式IH致凝血功能紊乱机制及阿托伐他汀干预的研究

【摘要】阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是临床高发病,其主要的病理生理特点为反复低氧/再氧合,即间歇低氧(IH),是多种心脑血管疾病的独立危险因素。临床研究发现阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)可导致高凝状态,其机制尚不明确,目前相关基础研究很少。药物干预防治OSA导致心脑血管并发症目前正在进行基础研究探索。他汀类药物在临床心血管领域疗效卓著,其能否使OSAHS患者获益?因此,我们进行动物实验研究OSA模式IH能否导致凝血功能紊乱及其机制,并应用阿托伐他汀干预,观察其对IH导致损伤的保护作用,为临床工作提供实验数据和理论依据。内容1、研究典型OSA模式IH能否导致凝血功能紊乱及其相关机制2、在IH暴露不同时间进行阿托伐他汀干预,探讨阿托伐他汀干预能否抑制或逆转IH诱导的损伤,并分析治疗时机对疗效的影响方法1、将成年雄性Wistar大鼠12只,随机分为2组,IH组和对照组,每组6只。IH组暴露于IH环境下,频率为45次/h,最低氧浓度5-8%,每天暴露8小时；对照组散养；暴露12周后处死大鼠。收集血液,分别制备血清、富含血小板血浆、乏血小板血浆。应用流式细胞仪检测富含血小板血浆中血小板膜抗体CD63、CD62p阳性率,凝固法检测乏血小板血浆FIB、Ⅷ水平,评价凝血功能状况。同时留取大鼠胸主动脉制作光镜和电镜标本,观察血栓形成情况及血管内皮损伤。并应用放免法检测血清炎性因子TNF-α、IL-8、IL-1β浓度,比色法测定血清氧化应激指标MDA含量、SOD活性,硝酸还原酶法检测血浆NO水平及免疫比浊法检测血浆vWF水平反应血管内皮损伤情况,以探讨IH导致凝血功能紊乱的机制。2、将成年雄性Wistar大鼠24只随机分为4组,每组6只,分为起始他汀组(从IH暴露开始时给予阿托伐他汀灌胃10mg/kg/d)、4周他汀组(IH暴露4周后给予阿托伐他汀灌胃10mg/kg/d)、低氧后散养组(IH8周后散养)和IH组(IH暴露条件同第一部分),4组IH暴露条件相同,共暴露12周后处死大鼠。检测指标同第一部分。观察分析上述指标各组间的差异。结果第一部分：1、IH组与对照组相比血小板膜抗体CD63和CD62p阳性率明显升高p<0.01)；FIB和FⅧ虽未显示有统计差别,但呈明显升高趋势。IH组血管病理光镜及电镜结果均显示血栓形成、血管内皮损伤。2、IH组血清TNF-α、IL-8较对照组明显升高(p<0.01),IL-1β较对照组轻度升高p<0.05)；血清MDA明显升高(p<0.01),SOD降低p<0.01)。IH组血浆NO水平明显下降(p<0.01),vWF水平升高(p<0.05)。3、双变量相关分析显示：CD62p阳性率与NO呈负相关(r=-0.874,p<0.01),CD62p与vWF,CD62p与MDA,CD62p与TNF-a均呈正相关关系(r分别为0.658,0.681,0.636,p<0.05)第二部分：1、起始应用阿托伐他汀组血浆CD62p和CD63阳性率均明显降低(F值分别为19.228,9.608,P=0.000)。FIB、Ⅷ水平呈降低趋势,但组间无统计学差异。病理显示起始阿托伐他汀组未见明显血栓形成,血管内皮损伤明显减轻。2、起始应用阿托伐他汀组血清TNF-α、IL-8、IL-1β水平和MDA均明显下降、SOD水平明显上升(F值分别为6.182,5.627,3.904,7.048,4.906,P<0.05)；血浆NO上升,vWF下降(F=7.709,5.700,P<0.01)。3、起始应用阿托伐他汀组较4周后应用阿托伐他汀组及IH8周后散养组CD62p、CD63阳性率、炎症因子及氧化应激水平进一步下降(P<0.05),光镜及电镜显示血管内皮损伤明显减轻。结论1.OSA模式IH诱发血小板活化、高凝状态,并继发血栓形成。2.OSA模式IH导致了氧化应激和系统性炎症反应以及血管内皮损伤,氧化应激和系统性炎症反应参与血管内皮损伤。3.血小板活化不仅与血管内皮损伤密切相关,氧化应激和炎症反应可能直接参与血小板活化过程,导致高凝状态。4.阿托伐他汀干预抑制了血小板异常活化、高凝状态,并改善血管内皮损伤。5.阿托伐他汀抑制血小板活化、改善血管内皮损伤的保护作用可能通过抑制炎症因子活性及氧化应激来实现。6.早期应用阿托伐他汀保护效果更为显著。
【作者】南会兰；
【导师】陈宝元；
【作者基本信息】天津医科大学，内科学（专业学位），2014，博士
【关键词】阻塞性睡眠呼吸暂停；间歇低氧；氧化应激；炎症反应；血小板活化；血管内皮功能；阿托伐他汀；

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