功能化纳米石墨烯在生物医学领域的应用

【摘要】在最近几年，功能化纳米石墨烯由于具有独特物理化学性质在包括生物医学在内的很多领域都引起了广泛的关注。在本博士论文中，我们系统地研究了功能化纳米石墨烯在生物医学尤其是肿瘤诊疗方面的潜在应用，并对这类材料的生物学效应和毒性学行为进行了探讨。我们通过聚乙二醇修饰得到具有优良的水溶性和生物相容性的纳米石墨烯用于肿瘤成像及光热治疗；我们进一步研究不同表面修饰和不同尺寸的纳米石墨烯在生物体内的行为，并利用优化的纳米石墨烯实现了动物体内的超低光功率肿瘤光热治疗；同时我们还以纳米石墨烯为基底，构建基于纳米石墨烯的功能复合物用于肿瘤多模式成像及成像指导下的肿瘤光热治疗；考虑到纳米材料的生物学效应和毒理学是重要的基础科学问题，我们还对纳米石墨烯在生物体内的分布、代谢、以及潜在毒性进行了系统的研究。主要的研究结果概括如下：第一章:简要概述了功能化纳米石墨烯的制备、在生物医学方面的应用以及潜在毒性问题，并着重阐述了本论文的选题依据和研究重点。第二章:我们使用聚乙二醇（PEG）修饰氧化石墨烯(GO)，从而制备具有良好生物相容性的nGO-PEG，然后使用荧光标记nGO-PEG进行活体肿瘤模型的荧光成像。小动物活体成像显示nGO-PEG在多种肿瘤模型中都有很高的富集，且具有较低的网状内皮系统吞噬。我们然后利用nGO-PEG在近红外的强吸收进行活体肿瘤的光热治疗，达到100%的肿瘤杀灭能力。第三章:我们使用水合肼分别还原GO和nGO-PEG得到不同尺寸的还原石墨烯(RGO)和超小尺寸的还原石墨烯（nRGO），然后使用支链状PEG(C18PMH-PEG)非共价修饰RGO和nRGO，从而制备出具有生物相容性的RGO-PEG和nRGO-PEG。我们然后研究了不同尺寸和不同表面修饰的纳米石墨烯在生物体内的行为，并实现了超低功率的肿瘤光热治疗。第四章:我们使用高温水热法制备还原石墨烯-四氧化三铁功能复合物（RGO-IONP），然后使用C18PMH-PEG非共价修饰得到RGO-IONP-PEG功能复合物。利用其固有的近红外强吸收、强磁性以及额外的荧光标记，我们实现了基于RGO-IONP-PEG功能复合物的肿瘤多模态成像（光声、磁共振和荧光成像），并首次实现了基于RGO-IONP-PEG功能复合物成像指导下的肿瘤光热治疗。第五章:我们首次采用核素125I标记的方法来研究纳米石墨烯(nGO-PEG)在生物体内的长期分布以及潜在的长期毒性。通过尾静脉将125I标记的nGO-PEG注射入小鼠体内，我们发现nGO-PEG主要聚集在网状内皮系统包括肝和脾，但是可以通过尿液和粪便排出体外。我们还对实验小鼠的组织学和血液学进行分析，发现在我们使用的剂量（20mg/kg）下并没有对实验小鼠造成明显的毒性。第六章:我们系统研究了GO及其衍生物分别经口服和腹腔给药后在体内的行为以及潜在的毒性。我们发现通过口服给药的nGO-PEG很少被器官，而经腹腔给药，除了GO，功能化的纳米石墨烯包括nGO-PEG，RGO-PEG和nRGO-PEG主要被肝脾吸收。虽然GO及其衍生物在小鼠体内停留很长时间，但是我们通过对组织学和血液学分析并没有实验小鼠造成明显的毒性。总而言之，本论文对功能化纳米石墨烯以及功能复合物在生物医学上的应用，尤其在生物成像和肿瘤光热治疗等方面展开了较为系统的研究，并对纳米石墨烯的生物学效应和潜在毒性进行了较为深入的评价。我们的研究成果有力地推进基于纳米石墨烯这一新型二维纳米材料在生物医学上的应用，也为发展探索基于纳米材料的新型肿瘤治疗方法提出了新的思路。
【作者】杨凯；
【导师】刘庄；
【作者基本信息】苏州大学，化学生物学，2013，博士
【关键词】纳米石墨烯；光热治疗；多模态成像；多功能复合材料；纳米毒理学；

【参考文献】
[1]彭喆.基于故障修复的高可用数据仓库的研究[D].解放军信息工程大学,软件工程,2013,硕士.
[2]张立彬,王金清,杨生荣,孔祥正.石墨烯-聚酰亚胺复合薄膜的制备及性能表征[J].高分子学报,2014,11:1472-1478.
[3]郭庆.异步电动机直接转矩开环控制研究[D].西安科技大学,控制理论与控制工程,2013,硕士.
[4]崔弘珂.高精度授时接收机关键技术研究与实现[D].西安电子科技大学,电子与通信,2012,硕士.
[5]亢增军.底泥中磷的原位化学控制试验研究[D].西安建筑科技大学,环境工程,2013,硕士.
[6]梁梅,王晓华,吴晓敏,左航,汪倩,余云斌.关于奥运建筑对城市区域改变的问卷调查[J].建筑师.2008(03)
[7]中国社会科学院工业经济研究所课题组,李平.“十二五”时期工业结构调整和优化升级研究[J].中国工业经济,2010,01:5-23.
[8]向隅.农业产业化组织形式的比较研究[D].合肥工业大学,产业经济学,2004,硕士.
[9]王凯丽.中国影视传媒娱乐过度化现象研究[D].内蒙古科技大学,思想政治教育,2014,硕士.
[10]李俊国.论我国当代大学生志愿精神的培养[D].北京化工大学,思想政治教育,2013,硕士.
[11]计琴.基于梯度的混杂系统优化控制数值求解及应用[D].浙江大学,控制工程,2013,硕士.
[12]俞艳波.中小企业集合票据融资效率研究[D].浙江财经学院,金融学,2013,硕士.
[13]于庆学.河南省气象部门在职培训效果调查报告[D].郑州大学,公共管理（专业学位）,2013,硕士.
[14]张健.湖南省新教材公司营销策略研究[D].湖南大学,工商管理,2013,硕士.
[15]任芳葳.论建国初期土改运动对现代新儒家的影响[D].湖南师范大学,中国近现代史,2014,硕士.
[16]李玉平.静电式智能空气净化器系统设计[D].杭州电子科技大学,微电子学与固体电子学,2014,硕士.
[17]朱润枝.2013年夏季铟市场信心增加[J].中国金属通报,2013,21:39.
[18]高宁.具身研究中的额外变量控制：批判与实证[D].曲阜师范大学,基础心理学,2013,硕士.
[19]吴文传,宁辽逸,张伯明,何云良,冯永青.一种考虑二次设备模型的在线静态运行风险评估方法[J].电力系统自动化,2008,07:1-5+14.
[20]王念.基于自我归类理论的不同群体认同水平对产品偏好的影响[D].南京大学,企业管理,2013,硕士.
[21]季秀才,郑志强,张辉.SLAM问题中机器人定位误差分析与控制[J].自动化学报,2008,03:323-330.
[22]郭震,丁坚.基于数据仓库的人才决策系统研究[J].江苏水利,2002,12:46-47.
[23]初莹莹.模糊时间序列的多尺度算法[D].大连海事大学,应用数学,2013,硕士.
[24]赵艳丽.车身焊装研制阶段工艺控制研究[D].吉林大学,车辆工程,2012,硕士.
[25]甘维.基于PANI/MWNTs非共价分散体系负载纳米金属氧化物探测H_2O_2研究[D].华东交通大学,材料物理与化学,2014,硕士.
[26]龙耒.新课改下高中数学教与学的关键期研究[D].华中师范大学,学科教学,2013,硕士.
[27]张徐东.低碳背景下电力系统规划与运营模式及决策方法研究[D].华北电力大学,2013.
[28]王文德.三峡库区森林土壤入渗特征研究[D].华中师范大学,自然地理学,2013,硕士.
[29]蔺海莉.蛇根木异胡豆苷糖苷酶及Vinorine合成酶表达、纯化、抑制剂抑制机理和复合物三维结构研究[D].浙江大学,药学,2013,硕士.
[30]杨博,李宛洲,姜兆芳,史铜钢,吴冠元,孙永军.工业重载液压力伺服系统的抗扰动控制[J].自动化学报,2009,07:926-932.
[31]任峰.p62/SQSTM1与自噬在结肠癌发生中的作用机制研究[D].中南大学,临床医学,2014,博士.
[32]谢菲菲.洛阳市区域金融体系优化研究[D].河南科技大学,区域经济学,2014,硕士.
[33]李晓晓.骨髓间充质干细胞移植对慢性脑缺血大鼠认知功能及海马区EphB2的影响[D].郑州大学,神经病学（专业学位）,2013,硕士.
[34]余世舟.地震次生灾害的数值模拟[D].中国地震局工程力学研究所,2004.
[35]李国燕.我国农村政策性金融体系研究[D].山西财经大学,金融学,2014,硕士.
[36]夏俊.增值销售及其在企业中的应用[D].西安理工大学,2005.
[37]冯瑞玲1,2,3吴立坚4王鹏程1张益铭1.新疆昭苏县草甸土的工程性质试验研究[J].岩土工程学报.
[38]史振忠.白文蛤精卵发生超微结构的研究[D].宁波大学,水产养殖,2013,硕士.
[39]黎大伟.明儒杨起元生平及思想研究[D].复旦大学,中国古代史,2012,硕士.
[40]杜怡梅.和谐社会视域下的社区精神共同体建设研究[D].河南科技大学,思想政治教育,2014,硕士.
[41]杨坦.义忠煤矿软岩避难硐室支护设计研究[D].西安科技大学,安全技术及工程,2013,硕士.
[42]薛艳楠.表面活性剂辅助溶剂热/水热法制备及表征碳酸锶掺铽荧光粉[D].东北师范大学,物理化学,2012,硕士.
[43]蔡浩然.三维有限元强度折减法在岩质边坡稳定性分析的应用研究[D].广东工业大学,建筑与土木工程,2014,硕士.
[44]陈立巍.冷轧普碳钢带材表面粗糙度遗传规律的研究[D].东北大学,材料加工工程,2011,硕士.
[45]安瑛晖,张维,熊熊,蒋东明.项目投资期权分析方法实证研究[J].系统工程,2005,07:94-99.
[46]刘璐.数字影像内定向与仿射畸变校正研究[D].华中科技大学,控制工程,2013,硕士.
[47]吴鹏.改进的蚁群算法在车载导航系统中的应用[D].南京理工大学,控制工程,2013,硕士.
[48]马振佳.船舶电力系统稳定性研究[D].大连海事大学,船舶与海洋工程,2013,硕士.
[49]鲁弘懿.四种环境污染物电化学降解特性的研究[D].大连理工大学,环境工程,2004,硕士.
[50]李晓清.山西省结核病流行病学调查分析[D].山西医科大学,流行病学,2002,硕士.