非小细胞肺癌中EGFR突变S768I对常用靶向药物治疗的影响

【摘要】研究背景：非小细胞肺癌肺癌是世界范围癌症引起死亡的首要因素,而近年新出现的上皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制物(EGFR-TKI),作为靶向药物对部分非含有敏感性EGFR突变(如L858R)的非小细胞肺癌患者有较好的疗效。但使用靶向药物治疗的患者多于半年至一年内出现了药物耐药性,成为TKI治疗肿瘤的关键性障碍。EGFR上的第20号外显子突变T790M为最为著名也是最常见的耐药性突变。本文研究的S768I突变,作为同为EGFR蛋白20号外显子上的突变,与T790M邻近,具有重要研究价值。但限于病例数的关系,目前国际中对该突变蛋白的基础及临床研究均略显不足。本文将从临床及基础上对该蛋白进行一定研究分析,指导临床。研究方法与对象：本文回顾了全国5125例在2009至2012年接受EGFR基因突变检测的肺癌患者,并最终确认了24例含有S768I突变的患者。收集的患者资料还包括性别、年龄、吸烟史、病理类型、肿瘤分期和生存期等。同时通过SF9细胞系构建表达了野生型及S768I突变的EGFR酪氨酸激酶活性区域,分离提纯获得较纯净蛋白。并且测定了该蛋白与2种酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼、盐酸埃罗替尼)之间的亲和力kD。实验结果：在接受检测的5125例肺癌患者中女性2072例(40.4%)、男性3053例(59.6%)；平均年龄59岁(5~91岁)；1177例患者有明确的病理类型,其中977例为腺癌,200例为鳞癌。EGFR在肺癌中的突变率为36.2%(1854/5125),其中S768I突变率为1.22%(24/1854),且有一半以上S768I突变伴随有其他EGFR突变出现,仅有29.2%(7/24)为单突变患者。接受随访的患者中,有2例使用了易瑞沙作为靶向药物治疗,均为G719X/S768I突变的IV期原发非小细胞肺癌肺癌患者,1例在用药头6月内达到部分缓解(PR),后产生耐药进展,另一例用药1月后死亡,无效进展(PD)。吉非替尼对于S768I及野生型EGFR蛋白亲和力(kD)分别为11nM和18nM,盐酸埃罗替尼分别为2.8nM和2.6nM。实验结论：S768I突变占EGFR突变患者的1.22%。S768I突变相对野生型EGFR对吉非替尼亲和力更强,在适当加大剂量的情况下可以考虑使用吉非替尼作为靶向药物治疗含有S768I突变的肿瘤。
【作者】程钧；
【导师】李泽坚；李单青；
【作者基本信息】北京协和医学院，临床医学，2014，博士
【副题名】从基础到临床
【关键词】非小细胞肺癌；S768I突变；吉非替尼；靶向治疗；亲和力；

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