三羟基黄酮抑制血管紧张素Ⅱ诱导腹主动脉瘤形成的机制研究

【摘要】腹主动脉瘤的定义为腹主动脉的局部永久性扩张,病变常始于膈肌水平,可向下延伸至髂血管分叉处。腹主动脉瘤常发生于65-85岁的老年男性。在西方国家,腹主动脉瘤的发生率约为9%,由于无特征性的症状,其急性破裂引起的死亡率高达90%。目前,腹主动脉瘤的治疗手段主要包括药物治疗、开腹手术以及血管腔内介入治疗。药物方面主要是以控制危险因素为主,只能通过控制血压、血脂、凝血情况等间接抑制瘤体进展,防止破裂。因此,开发针对腹主动脉瘤发病机制的药物对疾病的预防和治疗具有重大意义。腹主动脉瘤的病变过程主要在血管中膜,其发病机制主要包括氧化应激、炎症反应、细胞外基质降解以及中膜平滑肌凋亡等。这些病理生理学机制互为因果、相互作用,共同促进了疾病的发生。针对这些机制开发新药可以高效地干预腹主动脉瘤的发生发展,可以为疾病的防治提供新的方向。三羟基黄酮(Baicalein,BAD是传统中药黄芩的主要成分,目前认为其对氧化应激、肿瘤发生、炎症反应、新生血管形成等具有抑制作用。已有研究表明,BAI可以明显抑制缺血再灌注后的心肌细胞损伤,具体分子机制仍有待研究,而且其是否能影响腹主动脉瘤形成尚无文献报道。血管紧张素II(angiotensinⅡ,AngⅡ)是肾素-血管紧张素系统的重要组成成员,通过结合其受体AT1R激活下游信号通路如MAPKs(p38,ERK,JNK),从而诱发氧自由基产生、细胞凋亡、炎性因子表达和基质金属蛋白酶合成。血管紧张素II刺激Apoe-/-小鼠,可以模拟腹主动脉瘤形成中的几乎全部发病机制,发生率近90%,是一种被广泛应用的腹主动脉瘤动物模型。我们推测：BAI可以抑制血管紧张素II诱导的腹主动脉瘤形成,其机制可能与抑制炎症反应、基质金属蛋白酶合成、氧化应激相关。我们将实验动物分为对照组、BAI低剂量组和BAI高剂量组。首先,我们检测了腹腔注射BAI后,小鼠腹主动脉瘤的形成情况。AngⅡ刺激4周后,统计学结果证实BAI可以显著降低腹主动脉瘤的患病率,并且还能抑制动脉瘤体的扩张和中膜弹性纤维层的降解。我们主要从三个方向探讨机制：首先氧化应激方面,DHE染色冰冻组织切片结果提示,BAI可以显著抑制主动脉内活性氧基团的产生。炎症方面,免疫组化CD45+染色发现AngII刺激后,BAI组Apoe-/-小鼠动脉壁内的炎性细胞浸润数量明显低于对照组。细胞外基质降解方面,我们主要关注基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9的表达水平和酶活性。取血管紧张素II诱导4周的小鼠的主动脉,用Westernblotting检测发现BAI能降低基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9的表达水平。明胶酶谱法检测证实BAI也明显降低基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9的酶活性。最后,我们探讨了BAI对AngⅡ通路本身的影响。Westernblotting结果提示BAI显著下调AngⅡ受体AT1R,对MAPK也有抑制作用。以上结果,在BAI低剂量组和BAI高剂量组组间并未发现显著差异。结论：我们首次发现BAI可以显著抑制血管紧张素II诱导的腹主动脉瘤形成。其主要机制包括抑制氧自由基产生、减少炎性细胞浸润、抑制炎性因子分泌、降低基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9的表达水平和酶活性,同时BAI可以通过下调AT1R抑制AngII信号通路。我们的研究为临床上预防和治疗腹主动脉瘤形成提供了新的潜在药物。
【作者】王放；
【导师】朱文玲；
【作者基本信息】北京协和医学院，临床医学，2014，博士
【关键词】腹主动脉瘤；三羟基黄酮；氧化应激；炎症反应；细胞外基质降解；

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