β肾上腺素能受体亚型对心梗大鼠心功能的影响及PM2.5干预

【摘要】研究背景：充血性心力衰竭（CHF）是各种心脏疾病包括冠状动脉性心脏病，心肌病，高血压和先天性心脏病等对心脏的长期损害导致心室充盈和射血能力改变而引起的一种复杂的临床综合征，是心脏病的终末表现。β肾上腺素能受体（β-AR）是交感神经系统的重要成员，它通过介导儿茶酚胺的生理效应在调节心脏功能中起重要作用。在人类心肌细胞中有三类肾上腺素能受体（β1，β2和β3），他们具有正性肌力效应同时与细胞生长有关。目前β1-AR阻滞剂已是CHF治疗的基石，但最近几年一些观点认为联合应用β1-AR阻滞剂和β2-AR激动剂对治疗慢性心力衰竭可能有更好地疗效。大气颗粒物（PM）是呼吸、循环系统疾病的危险因素，尤其是直径小于等于2.5μm的大气颗粒物（PM2.5）与缺血性心脏病密切相关。大量研究证实长期或短期暴露于PM2.5可促发缺血性心脏病事件，可能的机制为交感神经系统激活、氧化应激、炎症、动脉粥样硬化及凝血功能障碍，表现为缺血症状、心电图ST段压低、血黏度增加、循环系统炎症标志物增加以及心率变异性改变。然而，尚未见β肾上腺素能受体压型对心肌梗死大鼠暴露于PM2.5后心功能影响的相关报道，因此本研究也同时观察美托洛尔（β1-AR阻滞剂）与特布他林（β2-AR激动剂）对心肌梗死大鼠暴露于PM2.5后心功能的影响。目的：观察β1受体阻断剂、β2受体激动剂二者分别单独及联合应用对心肌梗死后心力衰竭大鼠心功能的影响，并从心肌细胞氧化应激、凋亡及心室重构方面探讨其作用机制。同时观察暴露于高浓度PM2.5后心肌梗死后心力衰竭大鼠的死亡事件。方法：结扎SD大鼠冠状动脉前降支制备心肌梗死后充血性心力衰竭大鼠模型。30只SD大鼠随机分为5组（每组6只）：假手术组、心肌梗死组、美托洛尔组(20mg/kg,2/d)）、特布他林组(20mg/kg,2/d)）、美托洛尔(20mg/kg,2/d)）+特布他林组(20mg/kg,2/d)），三个干预组术后1周开始灌胃给药。8周后行超声心动图、血流动力学检测，用Westernblot法测定蛋白水平，用酶联反应测定心肌组织谷胱甘肽GSH水平，TUNEL法及凋亡蛋白bax/bcl-2测定确定细胞凋亡状态。另外50只同样大鼠按上述方法分为5组（每组10只），初期干预方法也相同，8周后经气管暴露于PM2.5，分析每组48小时的生存率。结果：（1）与假手术组相比，心肌梗死组LVEDD从（5.79±0.32）增加至（8.88±0.41）mm；LVESD从（2.56±0.32）增至（7.13±0.26）mm，二者均有统计学意义（P＜0.05）。同时，左室EF、FS明显降低，二者分别从（75.1±4.12）%、（45.3±2.03）%降至（33.4±3.19）%、（17.4±2.70）%（P＜0.05）。与心肌梗死组相比，各干预组心梗大鼠LVEDD、LVESD明显降低（P＜0.05），左室EF、FS明显升高（P＜0.05），其中美托洛尔+特布他林组上述指标较单独美托洛尔组、特布他林组改变更明显。（2）与假手术组相比，LVSP、LVDP、±dP/dt在心肌梗死组明显下降（P＜0.05）。与心梗组相比，在给予美托洛尔组、特布他林及美托洛尔+特布他林干预后，LVSP、±dP/dt均明显增高，LEVDP明显降低。其中，LVSP从（62.19±7.36）分别增加至（91.76±6.51）、（92.33±7.16）、（119.52±6.06）mmHg；+dp/dt从（1462±126）增至（2376±102）、（2262±105）、（2883±118）mmHg/s；-dp/dt从（1476±128）上升至（2720±106）、（2282±112）（、2932±122）(mmHg/s)；LEVDP从（4.90±0.81）降至（1.83±0.30）、（2.86±0.69）、（1.22±0.28）mmHg/s（P＜0.05）。美托洛尔+特布他林联合给药组较单独美托洛尔组、特布他林组上述指标的改变更明显。(3)与假手术组相比，心衰大鼠促凋亡蛋白Bax表达增加，抗凋亡蛋白Bcl-2表达减少，Bax/Bcl-2比值下降，蛋白Bcl-2表达减少与蛋白Bax增加相关联。美托洛尔组、特布他林组干预后这些蛋白表达明显改善（P＜0.05），美托洛尔+特布他林组较单独美托洛尔组、特布他林组改善更明显。(4)与假手术组相比，TUNEL法测定心衰大鼠心肌细胞凋亡显著高于假手术组（P＜0.05），药物干预后细胞凋亡减少（P＜0.05），美托洛尔加特布他林组效果最为显著。(5)与假手术组相比，心衰大鼠左室GSH/GSSG下降（P＜0.05），药物干预后GSH/GSSG下降程度减少（P＜0.05），这种变化在美托洛尔+特布他林组更为明显。(6)暴露于PM2.5后48小时后，心肌梗死组与其它组生存率有明显区别（P＜0.05），但药物干预后各组与假手术组相比，大鼠存活率无明显区别。结论：继美托洛尔做为临床上心力衰竭治疗的基石后，特布他林可能是治疗心力衰竭的另一条有效途径，美托洛尔与特布他林联合应用治疗心力衰竭可能有更好的疗效。短期暴露于PM2.5使心肌梗死后心力衰竭大鼠短期死亡率增加，β1受体阻滞剂和β2受体激动剂能减少心肌梗死大鼠急性暴露于高浓度PM2.5后的死亡率。
【作者】高宇平；
【导师】吕吉元；
【作者基本信息】山西医科大学，心血管内科学，2014，博士
【关键词】心肌梗死；心力衰竭；大鼠β肾上腺素能受体；大气颗粒物2.5；

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