基于奶牛胎衣不下基本病机—治则—疗效评价体系的中药复方制剂研究

【摘要】胎衣不下是奶牛临床上常见产科疾病之一，常继发奶牛产后子宫疾病，降低产奶量，降低产后繁殖性能。由于其病因的不确定性和复杂性，目前尚缺乏有效治疗方案。传统兽医学在防治家畜胎衣不下方面累积了丰富的证治经验，但由于传统兽医学辨证论治个体化诊疗特点，目前尚缺乏基于群体防治的有效中药制剂。本研究以奶牛胎衣不下为研究对象，基于传统兽医理论，根据目前规模化牛场该病发病特点和用药需求，构建奶牛胎衣不下的基本病机–治则–疗效评价体系，开展中兽医药防治奶牛胎衣不下的研究，旨在研制有效防治奶牛胎衣不下的中药复方制剂。运用传统兽医学辨证分型和基于临床病例分析，建立防治奶牛胎衣不下药物疗效评价标准，构建了奶牛胎衣不下基本病机(血瘀证)–治则(活血化瘀)–疗效评价体系，以临床疗效为导向，进行有效方筛选，确立了防治奶牛胎衣不下中药制剂——“宫衣净酊”。采用L49（3）正交设计方法，优选了“宫衣净酊”渗漉提取制备工艺，即加入10倍量70%乙醇，浸渍24h，以2mL/(min·kg)进行渗漉提取；开展薄层色谱鉴定试验研究，确定了急性子、红花、葛根及川牛膝4味主药的TLC检测条件；建立了以羟基红花黄色素A（HSYA）和葛根素为主要成分的HPLC定量检测方法；确定了制剂质量控制参数，分别为相对密度不低于0.90mg/mL；“宫衣净酊”中，HSYA含量不低于0.350mg/mL，葛根素含量不低于1.35mg/mL；pH范围在4.5~6.5；乙醇含量不高于40浓度%（v/v）。采用急性毒性和亚慢性毒性试验方法，开展“宫衣净酊”临床前安全性评价，改良寇氏法测得“宫衣净酊”对小鼠的经口LD50为28.84g/kg·bw，以7.00g/kg·bw（相当于1/10~1/4LD50剂量）作为最高给药剂量，连续给药30天，“宫衣净酊”对受试大鼠体重及脏器系数、血液常规、生化指标及主要脏器无不良影响；综合分析，“宫衣净酊”属实际无毒性产品。开展了“宫衣净酊”防治奶牛胎衣不下的临床疗效评价研究，结果表明，“宫衣净酊”可有效促进滞留胎衣自主排出，有效率为76.4%；与子宫灌注土霉素疗法比较，给予“宫衣净酊”治疗后，受试母牛产后首次配种时间显著提前（74.8±23.7vs.94.6±33.3days,P<0.01），空怀时间显著缩短（94.8±41.3vs.141.7±53.3days,P<0.01），首次配种怀孕率（56.9%vs.40.7%,P=0.06）和产后180天内的怀孕率（84.9%vs.72.7%,P=0.054）均有升高趋势。与健康产犊母牛比较，产后2~4h内灌服“宫衣净酊”，受试母牛产后胎衣不下发病率（3.3%vs.17.0%,P<0.01）和产褥期子宫炎发病率（6.1%vs.20.9%,P<0.01）显著降低，产后首次配种时间显著提前（71.8±18.4vs.86.4±33.5days,P<0.01），空怀时间显著缩短（89.8±32.3vs.113.6±42.9days,P<0.01），并且产后180天内的怀孕率有升高趋势（87.3%vs.80.7%,P=0.096）。表明“宫衣净酊”是防治奶牛胎衣不下的有效中药制剂。以奶牛胎衣不下自然病例为研究对象，从自由基代谢抗氧化酶活性、炎性细胞因子水平和肝功能酶活性角度，探讨“宫衣净酊”治疗奶牛胎衣不下的作用机理，研究表明，”宫衣净酊”可有效调节胎衣不下患牛血清中GSH-Px、SOD、MPO、IL–2、TNF–α及IFN–γ水平，而对ALT和AST水平的影响不显著，表明“宫衣净酊”防治奶牛胎衣不下可能与其调节机体自由基代谢抗氧化酶活性和炎性细胞因子水平有关；并且按照推荐给药剂量和治疗程序，该制剂不会对奶牛肝脏功能造成不良影响。采用大鼠血瘀模型和小鼠疼痛模型，开展“宫衣净酊”药理作用研究，结果表明，“宫衣净酊”可有效提高Dextran-500诱导的血瘀大鼠血浆中NO和6-keto-PGF1α水平，降低ET-1和TXB2水平，调节ET-1/NO和TXB2/6-keto-PGF1α比例平衡；抑制醋酸诱导的小鼠疼痛反应，延迟小鼠对热刺激的痛觉反应时间，并具有明显量-效和时-效关系；提示“宫衣净酊”具有改善机体血瘀状态和缓解疼痛的作用。
【作者】崔东安；
【导师】杨志强；
【作者基本信息】中国农业科学院，基础兽医学，2014，博士
【关键词】胎衣不下；宫衣净酊；血瘀证；临床疗效评价；奶牛；

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