1,25(OH)2D3通过抑制NLRP3炎症小体激活保护高糖诱导的胰岛β细胞功能障碍

【摘要】研究目的糖尿病是一种以高血糖为主要特征的代谢性疾病，主要病理生理基础是胰岛素分泌或作用不足引起的糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱并继发水、电解质代谢失衡。胰岛素β细胞是机体分泌胰岛素的唯一细胞，其数量、体积和功能状态决定了胰岛素分泌的水平，对维持体内血糖的动态平衡具有重要作用。因此，探讨胰岛β细胞功能障碍的机制和探索新的预防、治疗方法具有重要意义。维生素D3除了传统的维持机体钙磷稳态之外，具有广泛的非调钙生物学效应。本研究从临床调查、动物实验和细胞实验三个层面探讨维生素D3水平和胰岛β细胞功能的关系、维生素D3是否具有保护高糖状态下胰岛β细胞功能障碍的作用以及可能的机制。研究方法临床调查：选取556名2011年1月至2012年4月在上海市第六人民医院糖尿病临床中心门诊就诊的受试者，其中78名正常糖耐量者（NGT），59名1型糖尿病（T1DM）患者，419名2型糖尿病（T2DM）患者。比较三组之间血清中25(OH)D3的水平，并根据糖尿病分型分组探索维生素D水平与各组间胰岛β细胞功能的关系。由于性别对血清25(OH)D3的影响，在2型糖尿病人群中对男女分别进行分析。动物实验：分别普食和高糖饮食喂养雄性SD大鼠，同时给予维生素D3干预（233.3U/kg/wk）。5周后腹腔葡萄糖耐量试验(IPGTT)检测糖耐量受损模型造模效果，并观察维生素D3对血糖和胰岛素分泌的影响。细胞实验：首先检测1,25(OH)2D3对INS-1E细胞和离体SD大鼠胰岛葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIG)的影响。INS-1E细胞分别进行低糖(5.6mmol/L)和高糖(30mmol/L)孵育48h，同时给予1,25(OH)2D3干预，检测1,25(OH)2D3对INS-1E细胞活性氧（ROS）生成、凋亡的影响，并探讨其可能的机制。研究结果临床调查：NGT、T1DM及T2DM组维生素D缺乏的比例分别为85.9%、93.9%及88.5%。T1DM患者血清25(OH)D3水平显著低于NGT对照组及T2DM人群。维生素D水平存在显著性别差异，男性血清25(OH)D3水平显著高于女性受试者。血清25(OH)D3水平与1型糖尿病患者FCP水平独立相关，与男性T2DM患者2h-0CP水平独立相关，与女性T2DM患者2hCP水平相关。动物实验：与普食喂养大鼠相比，经过5-6周高糖饮食喂养大鼠体重显著增加，且糖负荷后血糖水平明显较高。同时给予维生素D3干预发现，与高糖喂养组相比，维生素D3干预能显著降低糖负荷后血糖水平并升高胰岛素水平。细胞实验：1,25(OH)2D3能显著提高INS-1E细胞及离体胰岛的GSIS水平；高糖孵育48h显著增加INS-1E细胞的ROS产生、凋亡。1,25(OH)2D3能显著降低高糖诱导的NLRP3基因和蛋白表达增加，同时降低NLRP3炎症通路其他蛋白包括ASC、TXNIP、IL-1β和IL-18的表达。研究结论1.血清25(OH)D3水平与1型糖尿病患者和男性2型糖尿病患者胰岛β细胞功能独立相关。2.维生素D3能显著改善高糖诱导的SD大鼠糖负荷后血糖升高和胰岛素分泌减少。3.1,25(OH)2D3通过抑制NLRP3炎症小体激活改善高糖诱导的INS-1E细胞功能障碍。
【作者】吴冕；
【导师】陈海冰；
【作者基本信息】苏州大学，内科学（专业学位），2014，硕士
【关键词】维生素D；糖尿病；胰岛β细胞功能；活性氧；NLRP3炎症小体；

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