PML-NBs蛋白细胞内防御机制研究和克隆一种新的Bax异构体

PML-NBs蛋白细胞内防御机制研究和克隆一种新的Bax异构体

作者:师大云端图书馆 时间:2016-02-06 分类:期刊论文 喜欢:4193
师大云端图书馆

【摘要】本论文首先探讨了PML-NBs作为细胞内防御系统在对抗外界干扰如整合酶以及病毒感染过程中发挥的作用,并选择了噬菌体整合酶ΦBT1和腺病毒分别作为抗整合和抗病毒研究的对象。噬菌体整合酶ΦBT1因其具有可介导转基因位点特异性整合的能力而成为了基因治疗中一种潜在的工具,它丰富了转基因载体的选择,并使得多位点特异性整合成为可能。研究中发现,ΦBT1整合酶中四个氨基酸433RFAL436对整合酶与PML-NBs蛋白Daxx的结合起到了关键作用。通过进一步构建并利用ΦBT1整合酶哺乳动物细胞报告系统,我们证实了过表达Daxx会抑制ΦBT1整合酶在293T细胞中的重组效率。本研究首次报道了细胞内的蛋白可以与ΦBTl整合酶发生相互作用并抑制其重组活性。该结果对于改善ΦBT1整合酶介导的转基因操作以及选择ΦBT1整合酶靶细胞方面具有重要的参考意义。E1B55K是腺病毒的早期蛋白,可与p53相互作用并介导p53的降解。p53的失活对促进腺病毒DNA复制具有重要意义。先前的研究表明,腺相关病毒AAV可通过保护p53不被E1B55K介导的泛素化途径降解来削弱腺病毒的转化能力,但是具体细节并不清楚。在本研究中,我们通过免疫共沉淀实验验证了腺相关病毒蛋白Rep78与p53之间的相互作用,并证实Rep78可抑制E1B55K对p53的胞质输出和降解。Rep68不能和p53结合,且对E1B55K的抑制作用较弱。但Rep78不能消除E1B55K与p53的结合,对应的,p53的转录激活活性也不能得到恢复。此外,被Rep78保留在细胞核内的p53从均匀分布变化为了颗粒状的分布,而后者与PML-NBs蛋白的经典分布模式类似,提示PML-NBs可能参与了该过程。该研究结果为Rep78,以及PML-NBs对抗腺病毒的模型提出了新的可能。其次我们把目光投向了Bcl-2家族蛋白Bax。Bcl-2家族蛋白是程序性细胞死亡中起关键作用的调控因子,并按包含Bcl-2同源结构域(BH1-4)的不同划分为三大类。按其功能,Bc1-2家族蛋白可分为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白两种。Bax是具有多个BH结构域的促凋亡蛋白,并在凋亡途径中起到关卡的作用。在本研究中,我们发现并克隆到了一种新的Bax的异构体Bax-ω,其与异构体Bax-β相比具有相同的C末端但缺失了N端的78个氨基酸。尽管Bax-ω缺乏了BH3结构域,但仍可引发强烈的凋亡。而其与Bax-β所共有的,与其他异构体不同的C端对其促凋亡活性具有一定的影响。表达谱分析显示Bax-ω在多种正常组织中都存在表达。我们的结果表明Bax-ω是一种新的具有促凋亡活性的异构体,而BH3结构域也可能不是唯一一个可导致细胞凋亡的功能单元。
【作者】王瑧瑧;
【导师】薛京伦;
【作者基本信息】复旦大学,遗传学,2011,博士
【关键词】PML核体;Daxx;ΦBT1整合酶;整合;基因治疗;腺病毒;腺相关病毒;p53;Rep78;Rep68;E1B55K;凋亡;Bcl-2家族;Bax;异构体;BH3结构域;

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