基于转录组测序数据的基因共表达网络研究

基于转录组测序数据的基因共表达网络研究

作者:师大云端图书馆 时间:2016-01-27 分类:期刊论文 喜欢:4292
师大云端图书馆

【摘要】研究基因表达的变化是揭示疾病发生发展机制的一个重要手段。近年来,转录组测序(RNA-seq)作为测定全转录组表达水平的一种新技术,在生物医学领域的应用越来越广泛。它提供了高分辨率的数字化表达谱信息,已逐渐替代基因芯片在鉴定基因表达谱方面的应用。在众多利用基因表达信息来研究疾病的方法中,基因共表达网络作为一种系统生物学手段被广泛的应用。共表达网络是一种基因调控网络,网络中的每个节点代表一个基因,每条边代表其所连结的两个基因在表达水平上具有相关关系。它能够有效的反映一组基因表达水平的相关性,从一个更系统的角度揭示基因之间是如何互相调控并最终影响表型的。本文围绕“结合RNA-seq数据的特点,应用和发展共表达网络构建方法来研究疾病发生机制”这一主题,从两个部分详细开展研究。其一,将共同网络构建方法运用到具有相似遗传背景的不同疾病中,以期发现它们共同的发病机制。精神分裂症和双向情感障碍症被认为是两种最严重的精神类疾病,越来越多的研究表明这两种疾病有相似的遗传机制。在过去的研究中,大部分共表达网络构建方法都着眼于如何估计单个高斯图模型,无法揭示出不同网络之间的相同结构。本研究以这两种疾病为例,将多图模型联合估计的方法应用于RNA-seq表达谱数据中,挖掘出两种疾病基因共表达网络之间的相同结构。检测到的共同网络包含35个差异表达基因,其中多数基因已被报道与疾病相关;并且共表达基因同时存在于已知的疾病相关信号通路中。结果表明,两种疾病在基因网络水平上也具有相似的调控机制,共同网络方法能够发现不同疾病中相同的遗传机制。此外,我们还应用了单个高斯图模型方法进行比较,发现构建的网络间不具有共同结构,也无法找到关键的致病基因和相关通路。其二,发展新的共表达网络构建方法,从外显子、基因组位点和等位基因特异性这三种表达水平来分别构建共表达网络。现有的基因共表达网络构建方法仅把基因表达定量为一个整体水平表达值,忽略了基因表达中存在的许多重要遗传变异信息。虽然RNA-seq为检测这些遗传变异提供了技术方法,但如何挖掘这些变异信息来揭示疾病发病机制仍然是一个巨大的挑战。本研究迎接这一挑战,发展了新的基于组分的方法来构建共表达网络,以充分利用RNA-seq技术提供的丰富遗传变异信息。利用基因在外显子水平、基因组位点上的表达信息,应用单变量典型相关分析方法分别建立外显子水平共表达网络模型和基因组位点水平共表达网络模型。在外显子水平网络应用中,肺鳞癌和子宫内膜癌两种癌症通路被重新构建,通路中的重要模块均被重新发现。在基因组位点网络应用中,两个和精神类疾病相关的通路被重构,通路中的关键基因和共表达模式被发现。有趣的是,PLCB1和PLCB4这两个基因的共表达模式在上述两个通路中均被发现,且在疾病网络和正常网络中呈现出演化趋势。利用基因在等位基因特异表达(ASE)水平上的信息,发展新的二变量典型相关分析方法来建立ASE共表达网络模型。应用该方法重构Wnt信号转导通路,检测出关键的致病基因和相关的表达数量性状位点。同时,我们还将新方法与已有方法进行比较,发现在网络的稳定性、网络的拓扑性质、与已知通路的相似性和寻找关键疾病基因等方面,新方法都优于已有方法。本研究首次提出了三种共表达网络的新概念,发展了与它们相应的模型和构建方法。从理论和应用两方面阐明了新方法能够充分利用RNA-seq数据的优势,挖掘转录组的丰富信息,为研究疾病的发生机制提供了新的思路和手段。但如何将我们的思路与其他二代测序技术相结合来构建整个转录组调控网络仍是一个巨大的挑战。
【作者】洪胜君;
【导师】金力;熊墨淼;
【作者基本信息】复旦大学,生物信息学,2013,博士
【关键词】基因共表达网络;转录组测序;共同网络构建;典型相关分析;等位基因特异性表达;

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