乙肝病毒系统发育关系构建与碱基替换形式趋异研究

【摘要】第一部分乙肝病毒树状系统发育关系构建乙型肝炎病毒是一个重要的传播广泛的传染源,至少可分为8种不同的基因型,它引起全世界数十亿人感染。HBV基因型的系统发育关系为HBV的进化和传播史提供了重要线索。但是,重新构建HBV基因型的系统发育关系并不是非常容易。特别是基因型A,B和C间的系统发育关系,由于基因型间的重组引起的混杂效应,之前的研究还未阐述清楚。为了揭示HBV的系统发育关系,本研究构建了系统发育树以重现HBV基因型间的大部分进化关系。本研究在尽可能减少重组所引起的混杂效应的基础上,基于HBV基因组片段的一致性构建了HBV基因型间的系统发育关系。重构的系统发育树可靠地捕获了大部分HBV基因型的系统发育关系。重构的系统发育树关系揭示了基因型B和C比基因型A和B或基因型A和C有更近的系统发育关系。而且,这种分布关系得到了HBV基因型的地理分布关系的进一步佐证。根据HBV基因型的地理分布和系统发育关系推测,亚洲人携带的的HBV基因型B和C可能起源于欧洲。本研究所采用的一系列系统发育学研究方法为有遗传重组的病毒系统发育关系的重构提供了一个可靠并有效的解决途径。第二部分乙肝病毒碱基替换形式趋异研究遗传学替换为所有物种进化的基本驱动力,包括乙型肝炎病毒(HBV)。遗传替换经过时间的积累增加了个体序列间的遗传差异并且导致新的遗传谱系的产生。因为遗传变异对HBV的生物学特征和HBV感染的临床表现都有重要的影响,通过研究HBV的遗传替换形式来理解HBV的生物学变得非常重要。我们使用3287条全长HBV序列,通过比较不同HBV谱系对HBV遗传位点的替换形式进行研究。在不同的HBV谱系中鉴别出20个基因组位点的历史遗传替换形式存在显著差异,位点之间的突变差异具有显著的相关性。结果显示某些谱系的特殊位点碱基的“驱动“突变推动了相关位点的进化。20个位点的发现也表明可能潜在更多的HBV基因组进化趋异位点。因为本研究所用HBV序列数目的有限,且”驱动“突变对大多数HBV基因组上的位点的进化驱动力可能比较微弱,因此发现的具有显著突变差异的位点数量比较有限。然而,基因组重要区域的遗传替换往往会影响HBV感染的临床表现、抗病毒药物耐药性的产生和原发性肝癌的发生发展。因此,我们对HBV遗传替换研究的发现不仅有助于HBV进化的研究,而且有助于探索临床表现与HBV遗传差异的关系。
【作者】蒋跃明；
【导师】金力；何云刚；
【作者基本信息】复旦大学，遗传学，2013，博士
【关键词】系统发育；乙型肝炎病毒；重组；一致树；最大简约法；系统发育关系；替换；差异；

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