计算方法识别必要基因的研究

【摘要】必要基因是维持物种存活、发育和繁殖所必需的最小基因集。由于对必要基因的研究具有非常重要的理论与实际意义，因此鉴定这类基因一直都是系统生物学与合成生物学的重要研究内容。先前的研究主要通过实验技术将基因随机或者系统地失活，进而基于物种的存活与否评价它们的必要性(例如：单基因敲除、RNA干扰、转座子突变等)。然而由于时间与资金的限制，此技术在许多物种中一时还难以实现(例如在基因组水平识别人类的必要基因集)。鉴于此，人们开始使用计算技术来辅助实验技术预测物种的必要基因，并且已证明在细菌与真菌上的应用具有可靠性。但是随着计算技术的广泛应用，一些新的问题开始浮现出来，例如如何筛选合适的训练集与特征参数。为了解决这些问题，本论文从以下三个方面开展研究。首先，本论文研究了训练集筛选对计算模型预测精度的影响，并提出四个筛选标准来提高预测精度。其次，本论文提出了一个新的用于基因必要性分类的方法，它能够显著提高计算技术预测必要基因的准确性与稳健性。最后，本论文在基因组水平识别了人类必要基因集，并且将其用于识别新的药物靶点的探索。第一部分:通过贝叶斯分类器对21个物种的必要基因进行相互预测与验证，本部分研究了训练集筛选对计算模型预测精度的影响。研究结果表明：1)选择不同的训练集会显著影响模型的预测精度。2)训练集必须至少占总基因集的10%才能够维持模型精确的预测。3)整合的训练集比单一训练集所构建的模型预测效果更优。4)基于我们提出的训练集筛选标准选择的训练集预测效果显著优于随机选取。结论：本研究针对训练集筛选提出四条标准：a)训练集中的基因必要性必须可靠；b)训练集和预测集中相关的生长条件需要保持一致；c)用来作为训练集的物种应该与被预测的物种尽量具有较近的亲缘关系；d)训练集和预测集对应的物种应该具有相似的表型和生活方式。第二部分:基于贝叶斯分类器，Logistic回归以及遗传算法，本研究提出了一个基于特征参数的加权贝叶斯模型(FWM)，它能够显著提高预测精度。研究结果表明：1)基因特征间的共线性效应和物种间不同甚至相反的基因特征与基因重要性的相关关系会显著地影响模型的预测精度。2)FWM比其他分类器(即贝叶斯、支持向量机、Logistic回归三个分类器)有更好的性能(准确性、稳健性、适应性)。3)与普通贝叶斯分类器相比，FWM的预测精度能够提高2%~9%。结论：筛选用于构建必要基因预测模型的特征必须要非常慎重。并不是所有与基因重要性相关的特征都能够提高预测精度，相反，选择不恰当的特征会导致预测模型降低预测精度。FWM不仅能用于预测必要基因，还能用于其他的分类研究(例如用来识别疾病基因)。第三部分:基于两种类型的计算模型，本研究预测了7000个人类必要基因，然后通过与肿瘤必要基因以及致病菌的必要基因进行比较，我们识别了与治疗癌症相关的55个药物靶点，以及治疗与致病菌感染相关疾病的2046个药物靶点。研究结果表明：1)本研究识别的必要基因集具有较高的准确度(>0.73)。2)人类必要基因显著富集在一些核心的生物过程，例如:转录调控，大分子代谢以及binding活性。3)疾病基因中必要基因的比例显著超过背景水平，而且疾病基因和必要基因与其他基因相比要遭受更强的选择压力。结论：通过两类计算模型识别的人类必要基因集是非常可靠的。这项数据在识别潜在药物靶点上具有潜在的应用。总之，本论文综合运用计算机模拟、比较基因组、统计学、数据挖掘和生物信息学的分析方法，系统地研究了计算模型在必要基因预测上的应用。本论文为在基因组水平上预测必要基因提供了经验上的指导，为了解生命的最小基因集以及揭示新的药物靶点提供了新的研究思路。本论文提出的计算方法有望能够应用于人类基因的功能注释和人类疾病的诊断。
【作者】程健；
【导师】陶士珩；
【作者基本信息】西北农林科技大学，生物信息学，2014，博士
【关键词】必要基因；计算模型；训练集筛选；特征筛选；药物靶点；

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