发展“快”、“慢”COPD患者中医体质、Th17/Treg平衡及ADAM33基因多态性差异研究

【摘要】目的：比较病情发展“快”与发展“慢”的慢性阻塞性肺病患者在中医体质、Th17/Treg及相关细胞因子、ADAM33基因单核苷酸多态性的差异,探讨其对COPD病情进展的影响,为COPD进展的预判和防治策略的制定提供研究基础。方法：1)对2012年2月至2013年6月在新疆医科大学第四附属医院就诊符合纳入标准的255例稳定期COPD患者进行横断面观察。所有患者均填写统一的调查问卷及中医体质量表,进行中医体质评判,分析新疆乌鲁木齐地区COPD患者的易感体质类型。并且通过比较临床特点为发展“快”与发展“慢”的稳定期COPD患者体质分布差异,探讨可能影响COPD病情进展迅速的病理体质。2)选取同期社区流行病学调查及新疆医科大学第四附属医院体检中心的健康人设为对照组。应用细胞内染色的流式细胞技术检测各病例组及对照组外周血中Th17/Treg细胞比例；运用流式液相多重蛋白定量技术检测血清IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ、IL-17A相关细胞因子浓度；运用ELISA检测受试者血清TGF-p含量。比较Th17/Treg及相关细胞因子在发展“快”组和发展“慢”组中的差异,评价Th17/Treg失衡状态对COPD病情进展的影响。3)通过Meta分析2013年6月30日前公开发表的关于ADAM33基因T1、S1、S2、F+1位点多态性与COPD易感性的文献,总体评价ADAM33基因多态性与COPD易感性之间关系。4)运用SNPshot方法检测各组稳定期COPD患者及正常对照组ADAM33基因T1、S1、S2、F+1位点基因型,分析ADAM33基因T1、S1、S2、F+1位点多态性与COPD易感性及疾病进展相关性。结果：1)稳定期COPD患者体质呈现出以阳虚质、气虚质、气郁质为主要病理体质分布特点。阳虚质、气虚质及气郁质分别占到总稳定期COPD患者中29.01%、33.33%、15.29%。发展“快”组、发展“慢”组、发展“轻”组及发展“重”组COPD患者在气虚质、痰湿质及气郁质中分布存在统计学差异,P值分别为0.000、0.000及0.003。发展“快”组COPD患者气郁质分布比例高于发展“慢”组和发展“轻”组患者,P值分别为0.011和0.006。将COPD患者按照肺功能分为≥Ⅲ级与肺功能<Ⅱ级两组后统计体质分布差异,发现痰湿体质(x2=5.920,P=0.015)、阴虚体质(x2=5.775,P=0.016)及气虚体质(x2=7.700,P=0.006)在肺功能≥Ⅲ级组中高于肺功能≤Ⅱ级组。2)发展“快”组稳定期COPD患者Th17/Treg及TNF-α水平明显高于对照组其他病例组(P<0.01)；将稳定期COPD患者根据2011年版GOLD进行评估分级后发现“D”级COPD患者Th17/Treg、IL-6水平高于其他病例组及对照组,差异存在统计学意义(P<0.01)。将稳定期COPD和对照组分为吸烟组和非吸烟组后比较发现IL-4在正常吸烟组外周血表达高于其他三组(P=0.027),并与吸烟指数(r=0.097,P=0.0313)及IL17A(r=0.275,P=0.028)呈正相关。外周血Th17/Treg及TNF-α在COPD吸烟组高于正常对照组,P值分别小于0.05和0.01。Thl7/Treg在发展“快”组的气郁质和阳虚质中大于平和质P值分别为0.012和0.043,在发展“慢”组中平和质IL-6含量低于气虚质(F=6.893,P=0.02)与气郁质患者(F=5.654,P=0.036)。3)Meta分析系统评价ADAM33基因T1位点变异基因型(A/G,G/G)显著增加中国人群COPD的发病风险(OR=2.07,95%CI=1.09-3.95),而高加索人群T1位点的变异基因型并没有增加COPD的发病(OR=0.95,95%CI=0.65-1.39)。中国人群ADAM33基因S1位点变异基因型(C/T+T7T)显著增加COPD的发病风险(OR=1.46,95%CI=1.15-1.84),而高加索人群S1位点的变异基因型并没有增加COPD的发病,(OR=0.52,95%CI=0.15-1.85)。4)汉族(新疆地区)COPD患者ADAM33基因S2位点变异基因型(C/T+T/T)减少COPD的发病风险(OR=0.402,95%CI=0.158-1.021)。发展“快”组、发展“慢”组、发展“轻”组及发展“重”组的COPD患者中ADAM33基因T1、S1、S2、F+1位点突变基因型分布无显著性差异。结论：1)阳虚质、气虚质、气郁体质是COPD的易感体质；气郁体质与COPD的疾病进展迅速相关。2)稳定期COPD患者外周血存在Th17/Treg失衡状态,Th17/Treg失衡与患者COPD严重程度及疾病进展迅速呈正相关；外周血TNF-α与IL-6水平可能与COPD患者疾病严重程度相关；外周血IL-4可能是与吸烟相关影响COPD发展的保护性细胞因子。3)对既往文献的Meta分析表明ADAM33基因T1、S1位点变异增加中国人群COPD的发病风险。ADAM33基因多态性对COPD易感性的可能存在种族或地域差异。但本研究结果表明ADAM33基因S2位点变异减少汉族人(新疆地区)COPD的发病风险,T1、S1、F+1位点变异与COPD易感无明显相关性。未发现ADAM33基因T1、S1、S2、F+1位点突变基因型分布与COPD进展“快”、“慢”相关。中国汉族人ADAM33基因与COPD相关性还需进一步证实。
【作者】龚理；
【导师】李风森；
【作者基本信息】新疆医科大学，内科学（专业学位），2013，博士
【关键词】慢性阻塞性肺疾病；中医体质；T辅助细胞17；T调节细胞；解整合素-基质金属蛋白酶；Meta分析；基因多态性；

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